研究晚期氧化蛋白产物的进展

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　　摘要：晚期氧化蛋白产物（AOPPs）是新近发现的一类尿毒症毒素。它能激发单核细胞呼吸爆发，刺激以肿瘤坏死因子（TNFalpha；）为主的大量促炎性细胞因子合成、释放，促发单核细胞的炎症反应，引起全身微炎症状态。是慢性肾衰竭（CRF）患者免疫功能紊乱、动脉粥样硬化、透析相关性淀粉样变等长期并发症的重要致病环节。本文就近年来关于AOPPs的观点作一综述。
　　关键词：晚期氧化蛋白产物；研究；进展
　　1、AOPPs的来源及特点
　　AOPPs是WitkoSarsat等于1996年在慢性肾衰竭（CRF）患者血浆中发现的，其主要成分是血清白蛋白被自由基和反应性氧系氧化后的产物，是CRF和血液透析（HD）患者免疫功能失调、动脉粥样硬化性心血管病变、透析相关性淀粉样变等长期并发症的重要致病环节，是经过氯化氧化反应，在氧化应激的反应中自吞噬细胞激活生成的次氧酸或氯胺对血清白蛋白氧化作用而生成的含双酪氨酸的蛋白交连物。通过两个酪氨酸残基之间的共价结合形成双酪氨酸，是蛋白质受到氧化的特异性标志之一。分为高分子量AOPPs和低分子量AOPPs。高分子量AOPPs，分子量为670kDa，是白蛋白的聚合体，大多存在于白蛋白中，其在酸性的条件下，在340nm处有特异性吸收峰，其分子的结构中包含有大量的双酪氨酸及羰基，跟体内氧自由基的损伤、氧化应激反应有关。研究表明，AOPPs在结构及生物活性上跟晚期的糖基化终产物（AGE）类似。AGE是蛋白质氨基端发生非酶糖化的终产物。AOPPs和AGE的主要成分：双酪氨酸及羧甲基赖氨酸都可通过髓过氧化物酶（MPO）参与的生氧反应介导而生成，AGE亦有蛋白交联结构及促发单核细胞炎性反应的功能。AOPPs和AGE，在正常人和CRF患者体内都成正比，都可引发炎细胞因子及黏附分子的形成，参与微炎性反应及动脉粥样硬化性心血管病变，刺激细胞生成活性氧，引起免疫功能的失调。
　　2、AOPPs是氧化应激的新型标志物
　　氧化应激是指机体或细胞内氧自由基的消长失衡，引起活性氧（ROS）在体内或细胞内蓄积而引起的分子、细胞及机体的氧化损伤，包括致蛋白质、脂类、DNARNA生物大分子氧化，引发生物膜的脂质过氧化、细胞内蛋白和酶变性、DNA损害。ROS性质活泼，是极易消散的物质，因而要在体内直接检测非常困难。通常通过检测ROS催化脂质、蛋白质氨基酸和DNA形成的化学性质较稳定的物质。Roberts等在2002年发现，ROS可催化细胞膜上花生四烯酸生成异前列腺素，后者经磷脂酶裂解进入血循环，最终经尿排除，但这仅是半定量法，特异性低。ROS可氧化修饰LDL产生oxLDL；血浆antioxLDL滴度可较准反映人体内的脂质过氧化程度。目前的研究认为，蛋白质对氧化应激的攻击也很敏感，主要表现为氨基酸残基的氧化、肽链的断裂或交联聚合、蛋白的疏水性和对水解酶的抵抗性增强，从而丧失生物活性并易于累积。亦研究表明，AOPPs是较好的炎症介质，能更好地显示急性氧化应激过程。
　　3、AOPPs与氧化应激相关疾病
　　AOPPs与CRF研究显示，尿毒症患者的血浆中AOPPs显著增多。在正常人外周血中，很难检测及AOPPs，没透析患者的血浆AOPPs潴留会随肾功能的恶化而加重，终末期肾病患者的循环中AOPPs含量是正常人的3倍，而在血液透析之后，AOPPs含量增加就更显著。此表明尿毒症的代谢紊乱及其并发症可引起患者在透析前初始氧化应激状态的出现，且透析本身的影响还可致氧化应激反应及氧自由基清除系统受损。HD患者体内存在抗氧化与致氧化之间的失衡，原因为HD患者血液接触生物不相容性的透析膜或渗入透析液中的内毒素，导致吞噬细胞反复被活化，进而激活补体系统，促使吞噬细胞释放ROS，包括超氧负离子、过氧化氢、羟基、HOCL，使体内的氧化系统活性增强。同时又因透析丢失或营养不良导致VitC、VitE、白蛋白等抗氧化物质减少、抗氧化酶及其辅助因子活性降低，更加重了氧化应激的程度。事实上，氧化应激在CRF早期即已出现，随着CRF的进展而持续增强，在HD阶段达到高峰。AOPPs可能是一种促炎症活性的尿毒症毒素，它既是氧化应激的产物，可正反馈诱导或加重氧化应激反应，故呈现持续氧化应激状态。
　　AOPPs与动脉粥样硬化近年来的研究认为动脉粥样硬化（AS）是一个炎性反应的过程，其特点是血管壁慢性炎症的纤维增生。损伤进展关键环节是单核细胞和T淋巴细胞通过附壁损伤内皮，且向内膜迁移。AOPPs在体内外都能激发单核细胞的呼吸爆发，使促炎性细胞因子；且可亦激发中性粒细胞的呼吸爆发，引起全身微炎症状态，表现在循环中CPR、TNFalpha；和IL1b等炎症介质的增多〔1〕。循环中AOPPs潴留，血管壁AS病变部位可见AOPPs沉积，血浆AOPPs与HD患者的颈总动脉内膜中层厚度和颈总动脉壁腔比、切面内膜中层面积有显着的相关性，提示AOPPs可能是评估AS心血管疾病的一个独立危险因素。静脉反复地注射AOPPs能促使饲喂高胆固醇饲料兔AS斑块的产生，给AOPPs可能参与AS提供了直接的证据。袁方等经过体外的实验发现，AOPPs既可诱导内皮细胞生成活性氧；其活性氧的多少跟AOPPs的氧化程度和浓度呈正比。还有实验表明，AOPPs可激活单核细胞NADPH氧化酶，释放ROS，促使38磷酸化，引起TNFalpha；分泌增加〔2〕，TNFalpha；还能平滑肌细胞转变成纤维细胞表型。因此我们认为，AOPPs潴留，经过氧化应激导致内皮细胞损伤或许是它参与动脉粥样硬化硬化机理之一。
　　AOPPs与冠心病冠心病病因及发病机制目前尚未完全阐明，氧化应激学说占有非常重要的地位〔3〕。AOPPs在结构与生物学活性方面与AGE非常相似，均可诱导致炎症介质和粘附分子的产生，参与微炎症状态和AS性心血管病变，刺激细胞生成活性氧，致免疫功能失调。Kaneda等检测了经冠脉造影确诊的冠心病患者、HD患者及健康志愿者血浆中的AOPPs，发现冠心病和HD患者血浆AOPPs都增高，但是健康志愿者却维持在较低水平。血浆AOPPs含量跟冠心病的严重程度密切相关，表明AOPPs是引起冠心病的独立危险因子。AOPPs经过激活单核细胞NADPH的氧化酶，释放ROS，使P38磷酸化，引起TNFalpha；的分泌增加。急性心肌梗死（AMI），由于心肌细胞的缺血缺氧时间长，常引起不可逆性坏死，激活氧化应激损害的连锁反应，使血清中白蛋白被氧化故产生大量AOPPs，进而致中性粒细胞及单核细胞的呼吸爆发，促进炎症活性的增高；单核细胞和内皮细胞被细胞间的相互作用激活后，细胞表达一些生物活性分子比可促使AS及血栓形成。
　　AOPPs与其他疾病的相关性最近研究证实IgA肾病患者循环中的AOPPs亦升高，且与疾病的严重程度相关。AOPPs可反应重症患者病情的严重程度、治疗效果、判断预后。目前认为，AOPPs参与了肥胖、衰老、老年性白内障、肾脏纤维化。
　　综上所述，AOPP主要成分是血清白蛋白被自由基和反应性氧系氧化后的产物。尿毒症和透析病人体内氧化剂主要来源于循环中性粒细胞和单核细胞。在适当的刺激之后，中性粒细胞和单核细胞呼吸爆发产生大量的ROS。肾小球系膜细胞ICAM的上调，促进了白细胞在肾组织的聚集、浸润，释放多种炎症因子，此又促进ICAM1的上调。血清AOPPICAM1、IL1beta；可成为糖尿病肾微血管病变的早期预测因子。AOPPs不仅是氧化应激的产物，AOPPs还可引起单核细胞和中性粒细胞的呼吸爆发，诱导单核细胞产生更多活性氧，其本身也可能诱导或加重氧化应激和慢性炎症反应。它是反应氧化应激很重要的指标。其参与了多种病理生理过程，能够预测疾病的进展。AOPPs的研究对更加深入地了解CRF的发病机理，更好地防治并发症，提高患者生活质量具有非常重要的意义。
　　参考文献：
　　〔1〕高洪伟，洪天配，李琼芳。烟酰胺对白细胞介素所致胰岛损伤的保护作用及其机制〔J〕。中华医学杂志，1996，76：497。
　　〔2〕陈孝文，江黎明，叶锋。肾内分泌学〔M〕。广州：广东科学技术出版社，1994，226。
　　〔3〕王海燕，刘平，张鸣和。肾脏病学〔M〕。北京：人民卫生出版社，1996，468。
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