血清胱抑素C在不稳定性心绞痛患者中的临床意义

　　[摘要] 目的 探讨血清胱抑素C（Cys-C）在不稳定性心绞痛患者中的临床意义。 方法 选取2012年9月 2015年3月四川省广元市第二人民医院收治的不稳定性心绞痛患者154例，按照Braunwald分级分为Ⅰ级组（n=51）、Ⅱ级组（n=48）、Ⅲ级组（n=55）；选取同期60例健康者作为正常组。对比四组患者血清Cys-C、超敏C反应蛋白（hs-CRP）、脑钠肽（BNP）水平；随访6个月，观察四组心脏不良事件的发生情况。 结果 Ⅰ级组、Ⅱ级组、Ⅲ级组血清Cys-C、hs-CRP、BNP水平均显著高于正常组，差异有高度统计学意义（P < 0.01）；随着Braunwald等级升高，患者血清Cys-C、hs-CRP、BNP水平也随之升高，差异有高度统计学意义（P < 0.01）。直线相关性分析显示，血清Cys-C水平与hs-CRP、BNP均呈正相关（r=0.374、0.518，P < 0.05）。四组心脏不良事件发生率比较，差异有高度统计学意义（P < 0.01）；随着Braunwald等级升高，患者心脏不良事件发生率也逐渐升高，差异有统计学意义（P < 0.05）。 结论 血清Cys-C水平与不稳定性心绞痛的严重程度呈正相关关系，对患者预后具有指导意义。
　　[关键词] 胱抑素C；不稳定性心绞痛；超敏C反应蛋白；脑钠肽
　　[Abstract] Objective To investigate clinical significance of serum cystatin C （Cys-C） in patients with unstable angina. Methods 154 patients with unstable angina were selected from September 2012 to March 2015 in the Second People′s Hospital of Guangyuan City， Sichuan Province. 154 patients were pided into three groups according to Braunwald grade： grade Ⅰ group （n=51）， grade Ⅱ group （n=48） and grade Ⅲ group （n=55）. 60 healthy persons in the same period were selected as normal group. The levels of serum Cys-C， hs-CRP and BNP in four groups were compared. Followed up for 6 months， the occurrence of adverse cardiac events in four groups were observed. Results Levels of serum Cys-C， hs-CRP， BNP in grade Ⅰ group， grade Ⅱ group and grade Ⅲ group were significantly higher than those in normal group， the differences were significantly （P < 0.01）. With the increase of Braunwald grade， levels of serum Cys-C， hs-CRP and BNP were significantly increased in patients， the differences were significantly （P < 0.01）. Linear correlation analysis showed that serum Cys-C level was positively correlated with hs-CRP and BNP （r=0.374， 0.518， P < 0.05）. There was significant difference on incidence rate of cardiac adverse events in four groups （P < 0.01）. With the increase of Braunwald grade， the incidence rate of cardiac adverse events were gradually increased in patients， the differences were significantly （P < 0.05）. Conclusion Level of serum Cys-C is positively correlated with the severity of unstable angina， it has a guiding significance for prognosis of patients.
　　[Key words] Cystatin C； Unstable angina； hs-CRP； BNP
　　冠心病已成为威胁人类身心健康的重要疾病之一，重视冠心病的危险因素及预测因子成为临床普遍共识。冠心病的发生与发展是由多种因素参与的病理结果，研究认为，冠心病的危险因素包括高血压、高血糖、高血脂，血清胱抑素C（Cys-C）与动脉粥样硬化的发生、发展、预后关系密切[1-2]。Cys-C是一种球蛋白，是由机体有核细胞分泌，广泛存在于机体血液、唾液、脑脊液、精浆中，其产生不受性别、年龄、运动量、饮食、多数药物、炎症因子、血脂水平等因素的影响，是评价肾功能的敏感指标[3]。本研究选取四川省广元市第二人民医院（以下简称＂我院＂）收治的154例不稳定性心绞痛患者作为研究对象，分析不同Braunwald等级患者血清Cys-C水平，并探讨血清Cys-C与病变严重程度及预后的关系。   1 资料与方法
　　1.1 一般资料
　　选取2012年9月 2015年3月我院收治的不稳定性心绞痛患者154例，男85例，女69例，年龄48 76岁，按照Braunwald分级将患者分为Ⅰ级组51例、Ⅱ级组48例、Ⅲ级组55例。选取同期在我院进行健康体检的非冠心病者60例作为正常组，男34例，女26例，年龄47 75岁，体检时心功能均无异常。全部研究对象均同意签订知情同意书，符合我院医学伦理委员会规定。
　　1.2 诊断标准
　　全部患者经冠状动脉造影检测确诊为不稳定性心绞痛，诊断标准：①稳定性心绞痛患者在30 d内心绞痛的发作次数增加、程度加重、持续时间加长，运用硝酸甘油治疗后临床症状无明显缓解；②在静息时发作，稍微体力活动可诱发心绞痛；③心电图显示ST段明显压低，范围超过0.1 mV，T波倒置，发作后随即恢复正常[4]。
　　Braunwald分级标准[5]：①Ⅰ级为初发型严重心绞痛，无静息痛；②Ⅱ级为30 d内发生过亚急性静息心绞痛，48 h内无发作；③Ⅲ级为48 h内发作的急性静息心绞痛。
　　1.3 排除标准
　　①高血压、糖尿病等基础疾病患者；②肝肺肾功能不全、凝血功能障碍、肿瘤患者；③重度心律失常、先天性心脏病、瓣膜病变、心功能NYH分级在Ⅲ级以上者；④依从性差或精神疾病患者；⑤风湿免疫性疾病、感染疾病、代谢疾病者。
　　1.4 检测方法
　　于不稳定性心绞痛患者入院后抽取清晨空腹静脉血3 5 mL，同时采集同期进行健康体检的正常人清晨空腹静脉血3 5 mL，运用颗粒增强散射免疫比浊法检测血清Cys-C水平，试剂盒由宁波医杰公司生产；采用免疫比浊法检测血清超敏C反应蛋白（hs-CRP）、脑钠肽（BNP）水平，试剂盒由美国Beckman公司生产。全部操作均按照试剂盒要求，由我院生化科进行规范操作，实行全面质量控制，包括分析前质量保证、分析中质量控制、分析后质量评估。
　　1.5 观察指标
　　不稳定性心绞痛患者入院时及健康正常人体检时进行血尿常规、心电图等检测，记录全部患者及健康正常人一般资料，包括性别、年龄、体重指数、胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、空腹血糖、肌酐等。全部患者随访6个月，采用电话或定期复诊的方式，记录心脏不良事件（心脏死亡、急性心肌梗死、再发心绞痛、急性心力衰竭、心律失常），并作为终点事件。
　　1.6 统计学方法
　　采用SPSS 20.0统计软件对数据进行分析和处理，计量资料以均数 标准差（x s）表示，多组间比较采用方差分析，组间两两比较采用LSD-t检验，计数资料采用χ2检验，等级资料采用秩和检验，变量关系采用直线相关性分析，以P < 0.05为差异有统计学意义。
　　2 结果
　　2.1 四组一般资料比较
　　四组性别、年龄、体重指数、TC、TG、HDL-C、LDL-C、空腹血糖、肌酐比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表1。
　　2.2 四组Cys-C、hs-CRP、BNP水平比较
　　Ⅰ级组、Ⅱ级组、Ⅲ级组Cys-C、hs-CRP、BNP水平均显著高于正常组，差异有高度统计学意义（P < 0.01）；随着Braunwald等级升高，患者Cys-C、hs-CRP、BNP水平也随之升高，差异有高度统计学意义（P < 0.01）。见表2。
　　2.3 血清Cys-C水平与hs-CRP、BNP相关性分析
　　直线相关性分析显示，血清Cys-C水平与hs-CRP、BNP均呈正相关（r=0.374、0.518，P < 0.05）。见表3。
　　2.4 四组心脏不良事件发生情况比较
　　四组心脏不良事件发生率比较，差异有高度统计学意义（P < 0.01）；随着Braunwald等级升高，患者心脏不良事件发生率也逐渐升高，差异有统计学意义（P < 0.05）；Ⅰ级组与正常组、Ⅰ级组与Ⅱ级组，Ⅱ级组与Ⅲ级组的心脏不良事件发生率比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表4。
　　3 讨论
　　不稳定性心绞痛的病理特征包括糜烂或破裂的粥样硬化斑块聚集在血小板周围、冠状动脉血管收缩、血栓形成、血管栓塞、急性心肌缺血缺氧症状等[6]。不稳定性心绞痛的严重程度与不稳定斑块活动及炎性反应关系密切。动脉粥样硬化斑块的形成要经过脂质浸润、内皮细胞脱落、血管重塑、炎性反应等过程。其中，炎性反应贯穿于整个动脉粥样硬化过程[7]。首先动脉血管受到损伤引起炎性反应，血清炎症因子水平显著提高，炎症因子刺激平滑肌细胞产生组织蛋白酶，尤其是半胱氨酸蛋白酶过度表达。组织蛋白酶能使血管内皮细胞的通透性增大，大量的凋亡因子被释放出来，进一步引起血管内皮细胞凋亡而脱落[8]。有研究表明，血清Cys-C与冠状动脉病变程度有相关性[9-10]。血清Cys-C与血管细胞壁、细胞基质的降解及产生的动态平衡关系密切。当动态平衡被打破后，细胞基质及弹性内膜降解会加剧，促使平滑肌细胞、巨噬细胞、单核细胞进入细胞，为动脉粥样硬化奠定了细胞基础，细胞内脂质物质大量存积，促使半胱氨酸蛋白酶增多，影响脂质代谢，促进形成动脉粥样硬化。在机体调节机制的作用下，半胱氨酸蛋白酶抑制剂（Cys-C）也相应增高，从而阻止动脉粥样硬化的形成[11]。
　　Cys-C相对分子质量仅为13 000，主要由体内有核细胞产生，机体在健康状态下，血清Cys-C的正常范围保持在0.6 1.3 mg/L，其浓度不受性别、年龄、运动量、饮食、多数药物、炎症因子、血脂水平等因素的影响[12]。血清Cys-C具有特异性高、准确等优点，已被确认为评价肾功能的理想标志物[13-14]。临床普遍认为，肾功能与心血管事件的发生具有明确的相关性[15]。Cys-C能准确评价肾功能，Cys-C与心血管疾病可能存在一定的相关性。Cys-C是目前对组织蛋白酶抑制作用最强的蛋白质，能显著抑制半胱氨酸蛋白酶活性。机体内释放大量的Cys-C能有效地调节组织蛋白酶及炎症因子的释放，抑制组织蛋白酶的活性，减轻血管内皮损伤，对内皮细胞发挥了保护作用[16]。血清Cys-C的水平与组织蛋白酶的水平呈正相关关系[17]。不稳定性心绞痛患者斑块活动越剧烈，炎性反应越强，组织蛋白酶的表达也就越高，血清Cys-C水平也相应增高。本研究结果显示，随着Braunwald等级升高，患者血清Cys-C水平也随之升高，差异有统计学意义，表明血清Cys-C与不稳定性心绞痛严重程度有相关性。   炎症因子增多引起组织蛋白酶增多，组织蛋白酶抑制剂也相应增多，因此炎症因子与Cys-C密切相关[18]。hs-CRP是典型的炎性反应标志物，在炎性反应过程中，其浓度呈百倍的增长。大量报道证实，hs-CRP是动脉粥样硬化的独立预测因子，与粥样硬化的严重程度呈正相关[19-20]。本研究结果显示，随着Braunwald等级升高，患者血清hs-CRP水平也随之升高，差异有统计学意义；结果还发现，血清Cys-C水平与hs-CRP水平呈正相关关系，证实Cys-C与不稳定性心绞痛的严重程度具有相关性。许多报道表明，BNP水平是评价不稳定性心绞痛病情及预后的重要指标[21-22]。本研究结果显示，随着Braunwald等级升高，不稳定性心绞痛患者BNP水平也随之升高，差异有统计学意义，结果也证实了上述报道。本研究结果还发现，血清Cys-C水平与BNP水平呈正相关关系，提示血清Cys-C水平也具有BNP相似的作用。李铁岭等[23]研究表明，Cys-C可作为心肌梗死或心血管疾病死亡的独立预测因子，不会受到心肌坏死或左室功能损伤等因素的影响。目前Cys-C对心血管事件的预后价值尚未被安全证实。本研究结果显示，随着Braunwald等级升高，患者心脏不良事件的发生率也随之增高，提示血清Cys-C对预测不稳定性心绞痛预后具有一定的指导意义[24]。
　　综上所述，血清Cys-C水平与不稳定性心绞痛的严重程度呈正相关关系，对患者预后具有指导意义，值得临床进一步研究。
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