中药解热镇痛抗炎作用机制研究进度

　　解热镇痛抗炎药与人类生活密切相关，是全世界处方量最大的药物之一。但其不合理使用以及不良反应已经成为不容忽视的问题，常见的有胃肠道、心血管以及中枢神经等系统以及肝肾等器官的损害。在美国，每年约有20万例患者由于非甾体类抗炎药引起并发症，死亡率10%。寻找副作用少且疗效较好的解热镇痛抗炎药刻不容缓。中药辛凉解表祛风除湿淸热解毒等作用与现代医学的解热、镇痛、抗炎观念密切相关，因此，探寻解热镇痛抗炎类中药及其活性成分已成为当前解热镇痛抗炎研究新的切入点。且中药、天然药已越来越凸显其药效良好、无成瘾性、不良反应少及资源丰富等优势，逐渐引起人们的重视。近年来，中医药领域发展迅速，解热镇痛抗炎类中药的药效学及相关作用机制得到了广泛而深入的研究，为临床开发应用新型解热镇痛抗炎药奠定了坚实的基础。现就近年来解热镇痛抗炎中药的研究进展综述如下:
　　1 中药解热作用机制
　　1. 1 抑制内生致热原产生内毒
　　素等各种致热因子进入机体产生和释放内生致热原，从而使机体发热。白细胞致热原( Lp) 、干扰素( IFN) 、肿瘤坏死因子( TNF) 、巨噬细胞炎症蛋白- 1 ( MIP - 1) 是五种具有致热性的细胞因子。刘建东等采用内毒素致大鼠发热模型考察了赤雹果总有机酸的解热作用，结果表明赤雹果可抑制血清中肿瘤坏死因子- ( TNF - ) 、白介素- 1( IL - 1) 及脑脊液中前列腺素E2( PGE2) 等致热因子的产生或释放。田连起等研究表明大青龙汤及其药效物质部位组方的解热作用是降低外周血清中致热因子TNF - 、IL - 1 含量与降低中枢下丘脑组织中的环腺苷酸( cAMP) ，提高下丘脑组织中的钙离子协同发挥解热作用。刘君财等通过内毒素致家兔发热模型研究了黄连解毒汤的解热作用，实验结果证实了黄连解毒汤通过降低发热家兔血清及下丘脑中IL -l、TNF - 的浓度，从而发挥其解热作用。李倩楠等研究显示黄芩苷显著地抑制了酵母致大鼠发热的体温，其机制可能首先通过抑制TNF - 和IL - 1 的产生或释放，继而再引起白介素- 6( IL - 6)的改变，通过抑制3 种致热因子的释放来实现其解热作用。张美玉等研究发现鱼腥草注射液通过抑制致热因子的释放实现其解热作用。
　　1. 2 降低下丘脑中cAMP 及升高
　　精氨加压素( AVP) 含量cAMP为下丘脑中的发热介质，AVP 为下__丘脑中的解热介质。唐陆平等研究显示热毒宁注射液高剂量组能显著地降低发热大鼠体温的升高，并且能够降低发热大鼠下丘脑中cAMP 含量。范媛等研究结果表明黄芪高、低剂量组通过降低大鼠下丘脑中cAMP、PGE2、 - 内啡肽的含量实现对大鼠体温调节中枢的调节作用。徐志勇等发现穿心莲软胶囊解热作用与影响中枢发热介质( 或递质) 5 - 羟色胺( 5 - HT) 和cAMP 有关。李东等研究结果显示注射用清开灵冻干粉有效的降低了内毒素及2，4 - 二硝基苯酚导致的发热动物的体温，且其解热作用与大鼠下丘脑IL - l 及cAMP 的含量的变化有关。退热止痛散、丁香酚等均被研究证明具有较好的解热作用且其解热作用与下丘脑中cAMP降低及垂体AVP 含量升高有关。
　　1. 3 抑制PGE2的合成
　　PGE2是最重要的中枢发热介质之一，中枢内的PGE2主要来源于脑血管内皮细胞及其周围的巨噬细胞，并以旁分泌形式作用于下丘脑温度敏感神经元的PGE2受体。杨忻等研究发现黄芩苷和黄芩素的配比物降低了下丘脑和外周血中PGE2水平，且发热时下丘脑中PGE2含量的升高可能与环氧合酶- 1( cox- 1) 和环氧合酶- 2( cox - 2) 的含量增高有关。杨金蓉等发现川芎挥发油的解热作用与抑制PGE2的产生使中枢体温调定点下调有关。刘阳等发现丁香酚的解热作用与弓状核区脑组织中PGE2和cAMP 含量的变化存在一定的量效关系。
　　1. 4 中药解热的其它机制中药
　　解热机制复杂，金银花逆转IL- l 引起的温度敏感神经元放电频率的改变，而具有解热作用。银花与连翘配伍通过降低血清中一氧化氮( NO) 含量实现对发热大鼠的抑制作用，证实了银花与连翘配伍具有较好的解热作用。古臣君等研究结果表明黄连注射液解热作用与抑制下丘脑一氧化氮合成酶( iNOS) mRNA 表达和降低iNOS 活性，减少NO 含量，从而减少NO 对体温调节中枢的影响有关。国外较多的文献也报道了中药的解热作用。P. K. Jena 等研究了菝葜绉面草不同部位提取物的解热作用，结果发现石油醚部位提取物对干酵母致热大鼠具有较好的解热作用。猫须草、麻黄石膏复方、脱绒委陵菜等均对干酵母致大鼠发热有较好的抑制作用。但菝葜绉面草、猫须草等的解热机制仍不清楚，有待进行深入探讨和研究。
　　2 中药镇痛作用机制
　　2. 1 与阿片受体相关阿片受体
　　广泛分布于神经系统，阿片类作用于受体后，引起膜电位超极化，使神经递质释放减少，从而阻断神经冲动的传递而产生镇痛效应。王春梅等研究结果表明白芷香豆素镇痛作用机制与阿片受体和脑内单胺类神经递质相关，此外，与抑制NO 的合成也有一定的关系。杨宇等研究结果表明栀子苷具有明显的镇痛作用，且通过镇激动阿片受体及抑制NO 的合成和释放来发挥其镇痛作用。
　　2. 2 抑制肾上腺素、PGE2、NO 的合成
　　飞龙掌血具有显著的镇痛作用，且可能是通过增加血清及脑组织中的 - 内啡肽( - EP) ，降低PGE2、NO 的含量实现镇痛作用。张蓓蓓等研究表明滁菊总黄酮的镇痛作用与促进血清和脑组织中NO 的释放，抑制PGE2的生成有关。川西獐牙菜乙醇提取物可显著降低小鼠扭体次数，作用机制与血清中PGE2和NO 含量的降低有关。马毅敏等考察了板蓝根不同提取部位的镇痛作用，结果表明板蓝根70% 乙醇提取部位的镇痛作用可能与对炎性因子PGE2及TNF - 的抑制有关。马钱子碱可能通过肾上腺素能受体、L - 精氨酸- NO 通路实现镇痛作用。川芎、独一味总环烯醚萜、飞机草、白芍等的镇痛作用通过抑制PGE2、NO 的合成与释放实现。
　　2. 3 中药镇痛其他作用机制
　　王婷等研究结果表明吴茱萸提取物镇痛作用可能是通过耗竭并阻断降钙素基因相关肽传导并协同抗炎作用实现的。氧化槐果碱的镇痛作用涉及中枢和外周，作用机制可能与氧化槐果碱增加大脑皮层及海马 - 氨基丁酸A 型受体( GABAA受体) 的表达增高有关。梓醇通过抑制核转录因子kappa B( NF - B B) 相关信号转导途径，及IL - 1、IL - 6 和TNF- 等炎症因子的释放，从而缓解了神经病理性疼痛。
　　3 中药抗炎作用机制
　　3. 1 调节下丘脑- 垂体- 肾上腺皮质轴( HPA 轴) 中药抗炎机制复杂，一些中药通过调节HPA 轴增加内源性皮质醇的分泌而实现其抗炎作用。这类中药称为HPA依赖抗炎药物。汪元等探究了佐剂性关节炎大鼠HPA 轴的功能变化及中药干预机制，结果发现健脾化湿通络方药降低了血清中促肾上腺皮质激素( ACTH) 及皮质酮( CORT) 的含量及大脑皮质中糖皮质激素受体( GR) mRNA 的表达，增加了下丘脑中促肾上腺皮质激素释放激素( CRH) mRNA 的表达，缓解了佐剂性关节炎大鼠HPA轴功能紊乱，从而发挥其抗炎效果。七味通痹口服液通过垂体-肾上腺轴发挥其抗炎作用，影响免疫系统的抑制炎症增殖相来治疗类风湿性关节炎。芍药甘草汤通过影响HPA 轴缓解了巴豆油致小鼠耳肿胀及角叉菜胶致大鼠足肿胀。金钱白花蛇显著地缓解了去除肾上腺的大鼠的足肿胀，表明金钱白花蛇的抗炎作用与垂体- 肾上腺皮质系统有关。
　　3. 2 影响花生四烯代谢
　　3. 2. 1 影响PGE2
　　PGE2是一种炎性介质，对多种病理过程的产生、发展都有一定的影响，也是重要的免疫调节物质。滁菊总黄酮、广藿香叶挥发油、黄芩提取物、紫苏叶挥发油等均通过干扰PGE2的合成实现其抗炎作用。
　　3. 2. 2 影响环氧化酶( COX) 活性
　　环氧化酶又称前列腺素内过氧化合成酶，为一种膜结合蛋白，是机体催化花生四烯酸转变为前列腺素的限速酶。COX - 1、COX- 2、COX - 3 为COX 的三种异构体，与人类疾病的产生和发展有密切的联系。COX - 2 是限速酶，粗根荨麻水提物通过抑制COX - 2mRNA 的表达，从而抑制PGE2的合成，达到其对类风湿性关节炎的治疗作用。杨晓露等研究表明甘草总黄酮通过抑制COX - 2基因和蛋白的表达而发挥其抗炎作用。李开莹等研究结果表明多枝雾水葛中木脂素类成分的抗炎作用通过抑制COX - 2 和TNF- mRNA 的表达而抑制PGE2和TNF - 释放来实现。
　　3. 3. 3 抑制组胺、5 - 羟色胺
　　组胺、5 - 羟色胺是参与炎症、过敏等病理过程的一种生理活性物质，能扩张血管升高小静脉的通透性。白鲜皮、鹅不食草挥发油、金银花提取物的抗炎作用均与抑制组胺、5 - 羟色胺等炎症因子的合成与释放有关。
　　3. 3. 4 抑制白三烯B4 ( LTB4)
　　花生四烯酸在代谢中产生前列腺素( PGE) 和白三烯( LT) 、血栓素A2( TXA2) 等炎性介质。LTB4使白细胞活化并聚集，与炎症反应有着密切的关系。王玮等研究表明黄芩茎叶总黄酮通过影响LTB4的合成发挥抗炎作用。牛磺鹅去氧胆酸通过降低大鼠血清中LTB4和NO 的含量而显著地缓解了佐剂性关节炎大鼠的肿胀度。
　　3. 3. 5 抑制血栓素A2( TXA2)
　　TXA2 能收缩血管、促进血小板激活和聚集，是一种重要的炎症介质。姜黄素是姜黄发挥药理活性的主要成分，具有较好的抗炎作用，在体内和体外均较好地抑制了血小板聚集和血栓的形成。川芎嗪作为川芎的有效成分，显著地抑制了TXA2 等炎症介质的释放，从而缓解了哮喘并提高了机体免疫力。
　　3. 4 免疫调节与抑制白细胞趋化，移动和活化
　　3. 4. 1 细胞因子
　　细胞因子是指由免疫细胞和某些非免疫细胞经刺激而合成、分泌的一类具有广泛生物活性的小分子蛋白质。包括TNF - 、IL - 1、白介素8 ( IL -8) 、趋化因子、生长因子等。参蛇洗剂的抗炎作用可能与影响炎症部位的TNF - 、干扰素- ( IFN- ) 、IL - 1、IL - 4 和趋化因子CCL27 等炎症介质的含量有关。鱼腥草的抗炎作用与抑制炎症因子TNF - 、IL - l、IL - 10等的释放有关。坚龙胆、王不留行、银花泌炎灵片均具有较好的抗炎作用，且其作用与抑制炎症因子的释放有关。
　　3. 4. 2 第二信使第二信使包括
　　环磷腺苷( cAMP ) 、环磷鸟苷( cGMP) 、三磷酸肌醇( IP3) 、钙离子( Ca2 + ) 等，其对炎症的控制有重要的作用。环磷酸腺苷通过影响自由基的释放，进一步影响抗炎作用。Ca2 + 通过影响酶的活性，调节细胞因子和炎性介质的mRNA水平，进而调控炎症过程。张乐之等研究结果表明，粉防己碱的抗炎机制可能与降低细胞内Ca2 +浓度及抑制PDE 活性、cAMP 降解有关。红毛五加总甙可通过增加炎症细胞内cAMP 含量发挥其抗炎活性。
　　3. 4. 3 核因子核因子是中药抗
　　炎机制研究的新方向，现在主要研究的核因子包括NF - B、T 细胞特异性活化子( GATA3) 和活化T细胞核因子( NFAT) 。NF - B 主要涉及机体防御反应、组织损伤和应激、细胞分化和凋亡以及肿瘤生长抑制过程中的信息传递。玉米须广泛地应用于治疗水肿、膀胱炎、痛风等，研究显示，玉米须通过激活NF - B 减少了TNF -，IL - 1，VEGF - ，IL - 17A等炎症因子的释放，抑制了粘附因子及一氧化氮合酶，表明玉米须的抗炎机制涉及到氧化应激。王芳等研究表明紫菀酮的抗炎作用与抑制NF - B 信号通路的激活、降低iNOS 蛋白的表达有关。红活麻对类风湿关节炎的治疗作用主要通过抑制树突状细胞DC 和T细胞中T - bet 表达，促进GATA -3 表达，进而导致体内细胞因子Th1 /Th2 失衡实现。乙酰葛根素可抑制NF - kB 的蛋白表达及转位，从而发挥其抗炎作用。
　　3. 4. 4 粘附因子
　　炎症发生时，白细胞与血管内皮细胞粘附，因此，粘附因子也是一种关键的促炎反应细胞因子。沈鹰等考察了中药熏蒸的抗炎机制，结果表明中药熏Ⅰ方熏蒸通过抑制炎性细胞因子IL - 1、TNF - 和细胞间黏附分子- 1( ICAM - 1) 的释放从而发挥其对佐剂性关节炎的作用。
　　3. 5 抑制氧自由基( OFR)
　　OFR是炎症的关键机制之一，超氧化物歧化酶( SOD) 作为生物体内超氧离子自由基的清除剂，具有良好的抗氧化、抗炎症的功效，丙二醛( MDA) 是脂质过氧化的产物，也是OFR 作用的关键。王炎焱等研究结果表明，红曲通过抑制炎性因子的渗出，降低C 反应蛋白含量及消除自由基、抑制脂质过氧化发挥其抗炎作用。白背叶根提取物、白芍配伍桂枝、竹节参总皂苷等中药的抗炎作用均与抑制脂质过氧化反应及减少炎症部位自由基有关
　　4 小结
　　中药成分复杂，种类繁多，作用机理相对而言也较为复杂。近年来，虽然对解热镇痛抗炎中药进行了较多的研究，但大多数研究并未深入研究其作用机制，或对机制的研究较浅。因此，需要对解热镇痛抗炎中药从多个角度全面的深入的研究其作用机理，了解其作用过程，寻找新的作用靶点，推动解热镇痛抗炎中药的开发与应用，解决非甾体抗炎药副作用大的难题。