急性脑卒中与高血糖关联的研究进度

　　脑卒中是一种高发病率、高致残率的疾病，2016年亚洲卒中顾问小组（Asianstrokeadvisorypanel，ASAP）发布的亚洲卒中流行病学调查显示，我国脑卒中患病率为0。267，其中，缺血性脑卒中比例逐年上升，约占75。同时脑卒中也是引起长期功能障碍的最常见因素，我国有34脑卒中患者存在不同程度残疾，约有40的卒中患者不能恢复生活自理能力，这给患者家庭及社会带来了沉重的负担。脑卒中与糖代谢异常关系密切，约68。777的卒中患者伴有高血糖，1435急性脑卒中患者有糖尿病病史，新诊断的糖尿病约占到1624，2124有糖耐量异常。高血糖作为脑卒中的独立危险因子，对卒中病程进展、治疗及预后均有着密切联系，本文就目前关于高血糖及急性脑卒中相关研究进展进行阐述。
　　急性脑卒中血糖升高机制
　　既往已诊断或有未诊断的糖尿病或糖耐量（IGT）异常病史糖尿病是脑卒中的重要危险因素之一，可增加缺血性脑卒中的患病风险25倍。众多研究证实，和空腹血糖相比，负荷后血糖，包括正常餐后血糖和口服葡萄糖耐量试验（oralglucosetolerancetest，OGTT）负荷后血糖，与大血管并发症的关系更为密切。对既往未明确诊断糖尿病而入院后测血浆葡萄糖升高患者，可完善糖化血红蛋白水平及多次OGTT试验从而提高检测准确性。
　　应激反应创伤、烧伤、大手术、严重感染等状态下，机体均可出现应激反应，从而导致血糖升高，称应激性高血糖。应激状态可激活一系列神经内分泌改变，主要激活下丘脑垂体肾上腺皮质轴（HPA）及蓝斑去甲肾上腺素能神经元交感肾上腺髓质轴（LCNE）的强烈兴奋，从而引起血浆内肾上腺素、去甲肾上腺素、糖皮质激素、生长激素等激素及炎症介质、细胞因子大量释放。他们之间相互作用：一方面，这些激素对帮助机体对抗有害刺激有保护作用，同时，这些生糖激素的大量释放使内环境改变，最终促使肝糖原大量输出和胰岛素抵抗。目前对于应激性高血糖尚未有明确定义，在Berghe关于重症患者研究中，将空腹血糖6。1mmolL诊断为应激性高血糖。但这仍受到一些未诊断糖尿病及糖耐量异常的影响，因此，反复多次的OGTT试验及长期随访是非常必要的。医源性因素急性脑卒中患者住院期间，不可避免须进行静脉补液，部分患者补液时使用含糖溶液而未能加入相应剂量与之拮抗的胰岛素，导致患者血糖升高；糖皮质激素的使用。对于重症伴有颅内压升高脑卒中患者，部分学者认为可使用糖皮质激素减轻脑水肿及细胞毒性。但目前没有明确证据支持糖皮质激素的使用能够降低急性脑卒中患者病死率或减少其脑功能损伤程度，并且有研究显示，随着血浆皮质醇浓度越高，缺血性脑卒中患者预后越差。
　　占位效应研究表明，近中线部位患者出现卒中后高血糖概率高于远离中线部位者，其顺序为脑干丘脑基底核脑叶，考虑卒中部位越靠近中线结构，对下丘脑垂体靶腺轴刺激越大，而脑干网状结构中存在交感神经纤维，从而刺激交感肾上腺轴兴奋，各种神经内分泌系统的激活、升糖激素释放，最终使得血糖水平升高。
　　血糖升高加重脑组织损害机制
　　高血糖影响脑细胞代谢高血糖可加重梗死组织无氧酵解，使局部乳酸含量增高、高能磷酸盐减少，而乳酸酸中毒又能阻断糖酵解、影响蛋白质合成和活化、促进Ca2内流，从而增加氧自由基形成，阻断细胞外信号传导，活化核酸内切酶等。促进兴奋性氨基酸释放在脑卒中小鼠模型中，短暂性高糖组体内Glu水平较控制组明显升高，谷氨酸为中枢神经系统中兴奋性突触的主要神经递质，其在体内的稳态，对于维持神经细胞一系列生理功能有重要作用。当脑缺血时，体内Glu水平升高明显，高浓度的谷氨酸可通过作用于海藻酸受体（KA）及d氨基3羟基5甲基4异噁唑呤受体（AMPA），促进Na、Cl及水分大量内流，细胞肿胀溶解，同时，谷氨酸（GLu）还可作用于N甲基天门冬氨酸受体（NMDA），导致Ca2通道反复开放，大量Ca2内流、超载，使得Ca2调节的多种酶被激活，激活一系列级联反应，激活内源性凋亡途径。多项体内外试验均表明，缺血性脑卒中患者体内Glu水平升高，是神经功能缺损严重及预后不良的独立预测因子，而高血糖则可能通过加剧体内Glu升高程度及水平，影响缺血性脑卒中患者预后。氧化应激氧化应激是指体内氧化物和抗氧化物失衡而造成的机体潜在损害状态。高血糖可造成体内氧化应激水平增加，从而使活性氧簇（ROS）大量堆积，这也是糖尿病慢性并发症的发病机制之一。而体内大量ROS产生，将导致线粒体功能障碍，加重兴奋性氨基酸毒性，促进神经元脂质、蛋白质和DNA过氧化损伤和促进炎症反应。ROS亦能通过损伤血小板表面磷脂导致血小板聚集加强，局部微血栓形成，而活化的血小板能释放花生四烯酸、血栓素等炎症因子，加剧内皮细胞损伤，造成血管收缩功能障碍。这些因素均能促进脑卒中急性期病情的发生与发展。
　　血脑屏障的破坏Kamada等研究结果显示，急性缺血性脑卒中再灌注24h后高血糖组大鼠较对照组中基质金属蛋白酶9（matrixmetalloproteinase9，MMP9）活性有显著增加。而MMP9能降解脑血管上关键蛋白质，包括层粘连蛋白、紧密连接蛋白等，从而破坏血脑屏障（brainbloodbarrier，BBB），加重脑水肿形成，使脑梗死出血转化风险增高。
　　脑卒中患者血糖漂移
　　有研究表明，既往无糖尿病病史的急性脑卒中患者入院12h内血糖即开始出现升高，并且升高程度与卒中严重程度、短期病死率有关，而与3个月神经功能预后无关。也有报道，血糖升高出现在最初6h内，继而血糖逐渐回落。2006年意大利一项研究结果认为，急性脑卒中患者血糖并非持续升高，而是呈现先升高、降低，最后升高趋势。在其对59例急性脑卒中患者研究中，36既往曾有糖尿病病史，入院后8h内，50非糖尿病组和100糖尿病组血糖升高7。0mmolL。而在随后1416h，仅有11非糖尿病患者及27糖尿病患者呈现高血糖状态。4888h有一个高血糖晚期相，见于27的非糖尿病和78的糖尿病患者。
　　血糖监测指标与卒中预后关系
　　高血糖为脑卒中发生的独立危险因素，但对于糖尿病患者脑卒中预后尚未有明确结论。糖化血红蛋白能反应卒中患者入院前23个月平均血糖水平，部分研究显示入院糖化血红蛋白水平为脑卒中患者神经功能缺损程度、神经功能恢复程度、全因病死率的独立预测因子。Liu对1317名脑卒中患者研究中，发现无论是糖尿病或非糖尿病组，糖化血红蛋白水平与入院神经功能损伤程度、3个月全因病死率未见明显相关性。这可能与糖尿病脑卒中患者入院后血糖监测频率更高、得到正规降糖治疗概率更大有关。并且相较于非糖尿病患者，糖尿病患者可能更早关注于生活方式改善，吸烟比例也更低。
　　多项研究均显示，在非糖尿病患者中，入院血糖水平是卒中严重程度及全因病死率的独立预测因子，这可能与应激性高血糖引起的氧化应激增加、细胞代谢紊乱、血脑屏障受损、出血转化增加有关。但对于糖尿病患者，入院血糖水平与预后的关联仍存在争议。有研究报道，糖尿病脑卒中患者入院随机血糖水平与预后无明显关联，而在Roquer等研究中，糖尿病血糖控制良好组（HAb1C7。0）其入院血糖水平对预后仍有良好的预测价值，但在血糖控制不佳组中，则与其他研究结果一致，未见明显相关性。这种差异可能是因为糖尿病患者既往基线血糖水平较高，使得我们须对导致其不良结局的高血糖水平重新进行定义。其次可能与糖尿病患者长期暴露于慢性高血糖状态，较非糖尿病卒中患者对于血糖急性升高适应性更强有关。著名的糖尿病控制与并发症试验（diabetescontrolandcomplicationstrial，DCCT）及英国前瞻性糖尿病研究（UnitedKingdomprospectivediabetesstudy，UKPDS）发现，在糖化血红蛋白相似患者中，血糖波动大的患者，微血管并发症发生概率更高。已有大量基础研究证实血糖波动可通过氧化应激、损伤内皮细胞等途径导致血管病变。Yu等通过日间多次指尖血糖评估患者血糖波动，显示波动幅度与神经功能改善程度呈负相关。相较于多次指尖血糖，连续动态血糖监测系统（continuousglycemicmonitoringsystem，CGMS）能够更全面、准确地反应血糖波动的特征。其中平均血糖波动幅度为反应日间血糖波动变化参数，可不依赖于血糖整体水平，反映血糖波动程度而非离散程度，为目前评价血糖波动的金标准。2014年我国黄鑫鑫等采用CGMS系统监测脑卒中患者血糖波动，结果显示血糖波动幅度增大为神经功能缺损程度严重、短期预后不良预测因子。
　　急性脑卒中合并高血糖降糖治疗
　　任何形式的血糖升高，均会加重卒中后脑组织损害，须尽快对其进行降糖治疗。对于急性脑卒中期间血糖升高，使用胰岛素降糖治疗是非常必要的。因口服降糖药物可增加体内酸性代谢产物、诱导酸中毒倾向，且代谢周期较长，导致低血糖风险增加。并且对于脑卒中患者，胰岛素能减少急性期炎症反应，有独立于降糖效果外脑保护作用。目前胰岛素使用方式有多次皮下注射、静脉滴注胰岛素、持续胰岛素泵皮下输注（continuoussubcutaneousinsulininfusion，CSII），其中CSII较之能更好地维持患者血糖稳定、减少低血糖发生，对神经功能康复有改善效果。目前公认对于脑卒中合并高血糖患者应将其血糖控制在正常范围，但对血糖控制范围、强化治疗能否获益仍有较大争议。国内外研究者对多项临床随机对照试验进行荟萃分析，结果提示强化治疗在降低病死率、改善远期神经功能方面并无益处，反而导致更多的低血糖事件发生。因此，我国2014年中国缺血性脑卒中指南建议将血糖控制在轻度升高水平，即710mmolL左右，而当血糖3。3mmolL时应及时给予补糖治疗。目前，美国一项多中心、盲法、随机、三期试验SHINE正在进行，这项试验旨在明确静脉胰岛素强化治疗在脑卒中患者的安全性及有效性。这可能为急性脑卒中患者如何规范化使用胰岛素治疗提供更多的参考。