浅谈临床药师参与抗肿瘤药物致肝损伤的药学监护

　　药物性肝损伤(drug induced liver injury,DILI)指在药物使用过程中，因药物本身或/及其代谢产物或由于特殊体质对药物的超敏感性或耐受性降低所导致的肝脏损伤。临床上可表现为各种急慢性肝病，轻者停药后可自行恢复，重者可能危及生命、需积极治疗、抢救。抗肿瘤药物因其治疗周期长，副作用大，且大部分药物经肝脏代谢，联合用药时药物对肝脏的毒性叠加，而且肿瘤病人自身免疫力低下，易导致药物性肝损伤的发生。因此，作为肿瘤科临床药师，应该在抗肿瘤药物治疗过程中进行全面的药学监护。现结合1例抗肿瘤药物相关性肝损伤诊疗经过，来探讨药物性肝损的诊断、治疗及临床药师在其中可以起到的作用。
　　1病史概况
　　患者，男，48岁，系胃癌术后4月余，双下肢浮肿近1周人院。患者2013年1月出现进食硬噎感，进食固体食物时明显，进食流质时好转，并出现上腹部疼痛不适，2013年2月17日行胃镜检查示:(1)胃癌;(2)食管溃疡。病理会诊示:胃窦体交界处腺癌。于2013年2月26日在全麻下行根治性全胃切除+食道空肠Roux-en-Y吻合术。术中见:肿瘤位于胃窦体交界处，大小约4 cm x 3 cm，溃疡浸润型，质硬，侵及全层。2013年3月6日术后病理:(全胃)胃体胃窦交界处浅表隆起型中分化腺癌,2 cm x1.5 cm x0.6 cm大小，侵及薪膜下层;另送(吻合口)组织2件均未见癌累及;责门周围检及淋巴结2枚、小弯侧检及淋巴结5枚，均未见癌转移;网膜组织充血。术后未行辅助治疗。1周(2013年7月14日)前患者出现双下肢轻度凹陷性水肿，无疼痛麻木，无活动障碍。2013年7月18日肝胆胰脾腹腔腹膜后B超示:腹膜后淋巴结肿大，腹腔少量积液。胃镜未见明显异常。现为求进一步治疗人肿瘤科。病程中，患者神清，精神可，无发热及恶心呕吐和腹痛腹泻，大小便正常，近期体重未见明显减轻。
　　体格检查:神清，精神可，皮肤巩膜无黄染，浅表淋巴结无肿大，心肺(-)，腹软，无压痛，无反跳痛，移动性浊音(-)，双下肢轻度凹陷性水肿，NS(-)。
　　辅助检查:2013年2月17日行胃镜检查示:(1)胃癌;(2)食管溃疡。病理会诊示:胃窦体交界处腺癌;2013年3月6日术后病理:(全胃)胃体胃窦交界处浅表隆起型中分化腺癌;2013~07~18月干胆胰脾腹腔腹膜后B超示:腹膜后淋巴结肿大，腹腔少量积液。
　　人院诊断:胃癌术后伴腹膜后淋巴结转移。
　　2治疗经过
　　患者2013年7月21日人院，完善相关检查，肝功能示:谷丙转氨酶71U/L谷草转氨酶68U/L，谷氨酞转肤酶U/L，免疫十项正常，余生化检查无明显异常。7月23日(人院第3天)给子异廿草酸镁150 mg静脉滴注，每天1次保肝治疗。7月24日(人院第4天)PET-CT检查结论示:胃癌术后，吻合口处脱氧葡萄糖(Iluorodeoxyglucose,FDG)代谢增高，延迟显像进一步增高，腹腔内肿大淋巴结影,FDG代谢增高，考虑胃癌术后吻合口复发伴腹腔淋巴结转移;双侧胸腔少量积液，椎体退行性变。排除化疗禁忌于7月29日(人院第9天)给子EOX方案(表阿霉素50 mg d1-2+奥沙利铂150 mg d1+卡培他滨1.0 g每天2次，d1-14)化疗。2013年8月1日复查肝功能示:总胆红素31.6 mol/L、谷丙转氨酶218U/L、谷草转氨酶162 U/L，谷氨酞转肤酶76 U/L，停用卡培他滨，并给子多烯磷脂酞胆碱10 mL联合异廿草酸镁200 mg静脉滴注，每天1次、双环醇片50 mg口服，每天3次、苦参素氯化钠100 mL静脉滴注，每天1次护肝降酶治疗。2013年8月2日查戊肝抗体阴性。2013年8月5日复查肝功能示:总胆红素28. 68mol/L、直接胆红素7.62mol/L、间接胆红素21. 0mol/L、谷丙转氨酶115 U/L、谷草转氨酶135 U/L，谷氨酞转肤酶78U/L，乙肝定量正常。2013年8月7日复查肝功能示:谷丙转氨酶125 U/L、谷草转氨酶135 U/L,，谷氨酞转肤酶69 U/L者出院继续口服廿草酸二铰肠溶胶囊、双环醇片保肝降酶治疗。
　　3分析与讨论
　　3.1引起患者肝功能异常的原因患者人院第2天监测肝功能指标轻微升高，给子异甘草酸镁护肝降酶对症处理，在静脉化疗结束、口服卡培他滨第3天后复测肝功能指标显著升高，给子保肝、降酶对症处理后迅速下降。该患者肝功能异常的原因是什么?查患者无饮酒史，排除酒精肝，肝脏B超正常、无肝转移，无自身免疫性肝病，免疫十项正常，乙肝定量正常，手术时查肝功能亦正常。
　　那么该患者肝功能异常是否与药物有关?根据肿瘤药物相关性肝损伤防治专家共识药物相关性肝损伤诊断标准:(1)用药与血清学指标改变出现的时间是否存在时序关系;(2)既往是否有该药导致肝损伤的相关报道排除其他原因或混杂因素导致的肝损伤;(4)再激发:如果患者有相同用药史，即二次用药后均出现类似的肝损伤表现，其中肝酶升高2倍以上是一项相关性很强的诊断依据。符合以上诊断标准的前3项，或前3项中的2项加上第(4)项基本可确诊为DILI。追溯病史，(1)患者在化疗后出现肝功能异常;(2)所使用的化疗药物均有引起DILI的报道;3)无其他疾病原因;(4)患者在人院前曾口服去氧氟尿着胶囊3 d(具体剂量不详)，有轻微肝功能异常，再次化疗后(其中去氧氟尿着与卡培他滨同为氟尿尿嘧啶类药物，在体内均转化为氟尿尿嘧啶而起作用)出现肝功能异常，且转氨酶升高大于正常值上限的2倍，综上考虑该患者肝功能异常的原因基本可确诊为DILL。
　　该患者肝损伤可能的药物是什么?药师分析认为，患者人院时(化疗前)肝功能异常，考虑服用去氧氟尿着引起，化疗后复测肝功能指标明显升高，考虑为化疗药物引起，奥沙利铂、卡培他滨、表柔毗星均可引起肝损伤。奥沙利铂说明书提示极少见(,1/10 000)肝窦阻塞综合征，且多项研究已证实了奥沙利铂使用与肝窦损伤的关系。卡培他滨说明书提示有上市后肝功能衰竭、胆汁淤积型肝炎的报道。表柔毗星亦有致肝损伤的报道。结合患者既往使用去氧氟尿着后出现肝损伤，后服用卡培他滨再次出现，而两者均为氟尿嚓吮类药物。去氧氟尿着是氟尿嚓吮( Iluorouracil,5-FU)的前体药物，服用后在肝脏被尿嘧啶核着磷酸化酶转换成游离的5-FU，从而发挥其抗肿瘤作用，培他滨主要由肝脏中的浚酸醋酶转化为5-脱氧-5-氟胞着，再经肿瘤组织中和肝脏内高度表达的胞着脱氨基酶的催化下转化为5-脱氧-5-氟尿尿嘧啶核着，最后在肿瘤组织中含量较高的胸着磷酸化酶作用下转化为5-氟尿尿嘧啶，发挥抗肿瘤作用，氟尿尿嘧啶可引起肝脂肪变性，进而发生肝功能异常，最终导致肝损伤，故药师分析此患者肝功能异常的原因不排除与氟尿尿嘧啶类药物有关，因此建议医师停用卡培他滨并子以保肝治疗。
　　3. 2保肝药物的选择药物性肝损的治疗原则应立即停用有关或可疑药物(治疗关键)、促进致肝损药物清除和应用解毒剂、应用肝细胞保护剂、治疗肝功能衰竭，尽量避免使用化学结构或药理作用于致病药物相同或相似的药物。该患者首先立即停用了卡培他滨，其次使用了多烯磷脂酞胆碱、异廿草酸镁、双环醇及苦参素氯化钠保肝治疗。
　　多烯磷脂酞胆碱是从大豆中高度浓缩提取的一种磷脂，在体内以完整形式与受损的肝细胞膜结合，修复受损的细胞，同时还可以调节膜结合酶系统的活性，保护肝细胞膜。郑于珠回顾分析94例化疗后出现不同程度肝功能损害的肿瘤患者给子多烯磷脂酞胆碱治疗，结果显示，谷丙转氨酶( ALT)、谷草转氨酶( A9T)、总胆红素(TBIL)水平均有不同程度的降低，且未观察到严重的不良反应。异廿草酸镁是一种肝细胞保护剂，具有抗炎、保护肝细胞膜及改善肝功能的作用。异廿草酸镁治疗抗肿瘤药物引起的急性药物性肝损伤的临床试验中显示，异廿草酸镁治疗1周时的总有效率即达91.43%，且血清ALT和AST水平均在1周时就出现明显降低，治疗2周时的ALT和AST复常率均显著优于硫普罗宁组，差异均有统计学意义(P 0.05 )。双环醇为联苯结构衍生物，近期研究表明，双环醇可通过清除自由基，调节机体自由基清除系统，保护线粒体功能，调节脂质代谢等保护机制起到防治化学性肝损伤的作用[川。苦参素氯化钠能降低乙型肝炎病毒(HBV)感染血清HBV-DNA水平。
　　药师认为，多烯磷脂酞胆碱、异廿草酸镁、双环醇护肝、降酶治疗是可行的，但联合用药太多，建议住院期间可以选择多烯磷脂酞胆碱、异廿草酸镁静脉滴注快速降酶、保肝，肝功能明显恢复后可以改为口服双环醇、廿草酸二铰胶囊出院治疗。研究表明使用异廿草酸镁联合多烯磷脂酞胆碱治疗药物性肝损害，ALT,AST,TBIL水平下降程度较单用多烯磷脂酞胆碱更加明显，且缓解率更高，同时安全性亦较好。苦参素氯化钠用于治疗乙型肝炎病毒(HBV)感染，而该患者考虑为药物性肝损伤，无使用适应证，建议停用。医师采纳药师建议仅使用多烯磷脂酞胆碱和异廿草酸镁保肝治疗。治疗6d后复查肝功能较前明显好转。
　　3. 3药学监护异廿草酸镁注射液说明书建议使用10%葡萄糖注射液稀释后静脉滴注，而该患者使用了5%葡萄糖注射液为溶媒，药师对其溶剂问题查找相关文献，发现异廿草酸镁在0. 9%氯化钠注射液、5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液及5%葡萄糖氯化钠注射液中5h内外观、pH值、紫外吸收光谱均无显著变化，而不同直径的不溶性微粒配伍后明显增多，但5%葡萄糖注射液与10%葡萄糖注射液间微粒数无显著性差异。对于该患者选用了5%葡萄糖注射液药师并未干预，而注重观察药物稀释后有无不溶性微粒及监护患者在使用过程中的反应。另外，多烯磷脂酞胆碱不可用含电解质的溶液稀释，应缓慢静滴。
　　注意观察用药的不良反应:如过敏、消化道反应、皮疹、水钠潴留等。每3~5天复查肝功能，若肝功能下降不明显，应调整保肝药物，并进一步完善相关检查。
　　还应注意避免使用有肝损伤的药物，在选择抗肿瘤药物时应尽量避免选择氟尿嘧啶类药物。虽然患者考虑为氟尿嘧啶类药物引起的肝损伤可能性大，但亦不能排除奥沙利铂、表柔毗星可能，故一也应避免使用，可考虑选用紫杉类药物、顺铂等。患者下一疗程人院化疗前应复查肝功能，在化疗过程中还可选用还原性谷肌廿肤预防肝功能异常，但应注意还原性谷肌廿肤应在化疗之后使用，避免其影响抗肿瘤药物的疗效。
　　4结论与体会
　　本病例中，该患者出现肝功能异常，在医生排除了其他原因后，药师从药物的角度提出了药物性肝损伤的可能，并通过患者的既往用药史，分析引起肝损的药物，得到了医生的认可，并对医师使用的保肝药物提出意见，得到了医师的采纳。这个病例说明，药师应对患者的用药史进行全面的了解，从而为临床诊断和治疗起到积极的作用。