苦参在T细胞介导的皮肤良恶性疾病中的应用进度

　　苦参碱(matrine，MT) 和氧化苦参碱(oxymatrine，OMT) 是传统中药苦参的主要成分，系豆科槐属植物苦参根中提取的生物碱，具有多方面药理活性，如抗炎、抗过敏、抗病毒、抗纤维化、抗肿瘤、抗心律失常、免疫抑制等。在中国，苦参已广泛应用于病毒性肝炎、肿瘤、心脏疾病如病毒性心肌炎的临床治疗，且因其具有清热燥湿、止痒安神的功效为历来中医治疗皮肤病所推崇。随着苦参制剂在瘙痒症、接触性皮炎、湿疹、特应性皮炎、银屑病等皮肤疾病中的广泛应用，苦参碱的药理活性研究和应用前景越来越受到人们的重视。T 细胞介导的皮肤疾病主要有:湿疹、特应性皮炎、扁平苔藓、银屑病、皮肤T 细胞淋巴瘤等。本文旨在总结研究苦参碱对T 细胞介导的皮肤良恶性疾病的影响，该文中我们以湿疹和特应性皮炎、银屑病和皮肤T 细胞淋巴瘤为代表。
　　1 苦参碱在湿疹和特应性皮炎的应用
　　湿疹为多种内外因素引起的真皮浅层及表皮炎症，有人认为它是一种迟发型变态反应疾病。特应性皮炎( atopicdermatitis，简称AD)，又名异位性皮炎、特应性湿疹、遗传过敏性皮炎等，是一种慢性复发性、炎症性、瘙痒性皮肤病，是世界范围内儿童和青少年发病率较高的皮肤疾病之一，临床上以皮肤剧烈瘙痒、典型的皮疹与分布包括皮肤苔藓样变和皮肤干燥以及继发感染为特征。病因和发病机制涉及遗传过敏性体质、环境因素、免疫失调和药理性介质等多个方面。湿疹和AD 都有易反复发作、时轻时重、病程迁延难愈的特点，同属于慢性、复发性、炎症性皮肤病，常把AD 归属于湿疹一类。对湿疹和AD 的治疗，现代医学目前为止仍采用局部应用皮质类固醇激素和润肤剂，但越来越多的证据表明长期应用皮质类固醇激素远期疗效不肯定，副作用随着疗程增加而增加，不适合长期、大面积使用。吴伟明等将苦参用于湿疹的治疗，将苦参提取液擦拭皮疹部位，治疗有效率达63. 3%   70. 0%，相比于口服盐酸西替利嗪片的对照组，不仅治疗效果提高，而且不良反应如胃痛、呕吐、食欲减退、便秘等减少。此外，有研究表明金黄色葡萄球菌是湿疹皮疹中的主要定植细菌，患者皮肤与正常健康者相比，金黄色葡萄球菌更易集聚，且随着皮损程度的加重，金黄色葡萄球菌数量也增加，故国内外学者均认为金黄色葡萄球菌在湿疹的发生及湿疹状态的维持和加剧中都起着一定的作用。而现代药理研究证实苦参碱于体外对金黄色葡萄球菌、链球菌、大肠杆菌、痢疾杆菌等细菌、多种真菌、滴虫有明显的抑制作用。笔者推测，抗金黄色葡萄球菌可能是苦参外用治疗湿疹的有效机制之一。
　　姜兰香等用苦参素葡萄糖注射液治疗湿疹，治疗有效率提升到83. 3%，且未见明显不良反应，该研究认为苦参素注射液治疗湿疹具有缓解临床症状、减轻瘙痒程度、促进皮疹消退的优势，值得临床应用。苦参制剂与其他药物的联合应用，还能显著提高临床疗效。姚东等用苦参素胶囊合并中药外用洗剂方治疗慢性湿疹，发现相比于单独中药外用洗剂，其治疗有效率由53. 13% 显著提高到82. 05%。AD 患者口服复方苦参颗粒治疗，皮疹和瘙痒的评分与治疗前比较差异均有显著性，患者嗜酸性粒细胞数和血清总IgE 值治疗后都有显著下降。
　　近年来对中药及窄谱中波紫外线的应用研究发现，苦参片口服联合窄谱中波紫外线照射可降低AD 患者外周血嗜酸粒细胞水平，在治疗AD 方面安全有效、副作用少的优势也逐渐显现。我们推测，由于湿疹和AD 发病机制均与致敏的淋巴细胞活化并分泌大量特异性炎症因子相关，而苦参通过抑制异常的免疫反应达到抑制致敏淋巴细胞活化及炎症因子表达，从而发挥其抗炎、抗变态反应的作用。
　　2 苦参碱在银屑病的应用
　　银屑病是免疫介导的多基因遗传性皮肤病，多种环境因素如外伤、感染及药物等均可诱导易感患者发病，典型临床表现为鳞屑性红斑或斑块，为常见的慢性炎症性皮肤病，病理以角质形成细胞过度增生为主要表现。银屑病的外用药物目前常用的多为糖皮质激素乳膏、维A 酸衍生物和维生素D 衍生物乳膏，以上三类药物常导致皮肤萎缩、色素沉着、皮损复发、局部刺激等多种不良事件发生。
　　银屑病的发病机理目前虽然不完全清楚，但比较一致的观点是，银屑病是T淋巴细胞免疫异常( T1 /T2 平衡失调)、角质形成细胞高度增殖、炎症浸润和微血管异常所致，其中T 淋巴细胞异常活化是关键环节，甚至很多学者认为银屑病是Th1 和Th17 介导的免疫性疾病。银屑病最主要的病变细胞为角质形成细胞，周艳等人认为苦参碱可直接作用于角质形成细胞，上调Bax，Fas，FasL，下调Bcl-2 的表达，抑制细胞的增殖，同时抑制Th17 细胞因子受体，以此发挥抗炎和抗表皮增生等治疗作用。此外，文献采用注射雌激素刺激小鼠阴道上皮组织增生的方法复制银屑病小鼠动物模型，有研究表明苦参对实验性银屑病具有保护作用，其机制可能是:通过降低表皮细胞PCNA 表达水平促进表皮细胞凋亡;抑制表皮细胞增殖; 通过降低血清丙二醛(MDA)、谷光甘肽( GSH) 及一氧化氮(NO)含量，升高超氧化物歧化酶( SOD)和总抗氧化能力(T-AOC) 的含量以拮抗氧化应激。刘太华等研究表明苦参碱可通过抑制CD91 和CD13 从而抑制T 淋巴细胞激活和炎症介质的分泌，达到抑制免疫和炎症的目的;也能通过抑制CD13 抑制异常血管生成。施惠娟等则认为，苦参可能通过降低血清IL-2，TNF- 水平而抑制炎症细胞浸润，减轻炎症反应，同时可升高IL-10 的含量，发挥与甲氨蝶呤相似的作用，从而发挥治疗作用。不仅仅是动物模型，叶静静等也证实了苦参碱在银屑病患者体内对TNF- 的抑制作用。苦参碱的以上几种药理作用正好满足银屑病治疗的要求。
　　近年来，苦参已广泛用于临床治疗银屑病的中药配方之中。苦参注射液治疗进行期寻常性、泛发型脓疱型银屑病具有显著临床疗效。阿维A 联合苦参素片治疗寻常性银屑病时，不仅安全性好，而且相比于单独用药，治疗效果显著提高;余慧敏等在苦参素注射液联合阿维A 治疗银屑病的临床研究中发现，与对照组相比，实验组外周血Th17细胞百分比降低，且Th17 相关细胞因子IL-6，IL-17，IL-23 及TGF-1 表达减少，提示在银屑病的常规用药阿维A 的基础上加上苦参素，可拮抗相关炎症因子表达，减轻机体炎症反应，从而发挥药物疗效。
　　3 苦参碱在皮肤T 细胞淋巴瘤的应用
　　皮肤T 细胞淋巴瘤是一种罕见病，属于结外非霍奇金淋巴瘤，是原发于皮肤的一种T 淋巴细胞克隆性增生所致的疾病，主要包括蕈样肉芽肿( MF) 和Szary 综合征( SS)。目前治疗方法十分有限，特别是进展为肿瘤期MF 以及病变扩散累及周围淋巴结和内脏器官，局部治疗只能缓解症状，系统性的化疗也很难达到治愈。
　　研究表明苦参碱通过抑制肿瘤细胞增殖、促进细胞凋亡、细胞周期阻滞、诱导细胞自噬、诱导肿瘤细胞分化、抗新生血管生成、抑制侵袭和迁移、逆转多药耐药以及辅助减轻化疗副作用等多途径发挥抗肿瘤作用。应该指出的是，其抗肿瘤作用较弱，往往需要很高浓度( 大多在mmol /L 级)和很长的作用时间才显示出一定的杀伤作用，可见直接细胞毒性作用不是其抗肿瘤的主要机制，但其安全范围大，在肿瘤发生的多个关键环节中可以起到一定的作用，故而苦参在临床上主要应用于肿瘤的辅助治疗，如肝癌、肺癌、胃癌、肠癌、胆管癌、鼻咽癌、黑色素瘤等多数肿瘤。淋巴瘤方面，唐友红等研究报道，苦参碱能够抑制淋巴瘤Raji 细胞的增殖，下调survivin 的表达，激活caspase 途径促进细胞凋亡。迄今为止，关于苦参对皮肤T 细胞淋巴瘤方面的报道极少，笔者研究发现，苦参碱单独作用均能有效抑制皮肤T 淋巴瘤细胞系HH 的增殖，并引起HH 细胞一定程度的凋亡;干扰素-(IFN-) 联合苦参碱作用于HH 细胞，增殖抑制和凋亡诱导作用更显著增强。IFN- 联合苦参碱与单独使用IFN- 相比，能明显提高皮肤T 细胞淋巴瘤的治疗效果，同时也能减少IFN- 的使用量。该研究结果为苦参用于皮肤T 细胞淋巴瘤的临床治疗提供了一定的依据。
　　4 结语
　　笔者总结苦参对T 细胞介导皮肤良恶性疾病的作用，发现无论是湿疹、特应性皮炎，还是扁平苔藓、银屑病，甚至是皮肤T 细胞淋巴瘤，苦参都具有较为可观的疗效。这些疾病的发病机理皆与T淋巴细胞相关，正如前文所提，笔者推测苦参对T 细胞的分化、增殖和相关细胞因子的产生有一定调节作用。不仅如此，苦参还可从多个方面抑制肥大细胞脱颗粒，与氢化可的松作用相似，并具有非甾体类抗炎药的特点，苦参碱和氧化苦参碱将是极有前途的药物。不足的是，目前对苦参碱和氧化苦参碱的研究尚处于初级阶段，多限于零散的表面现象的观察，缺乏系统的评价和深入的机制研究。这意味着广大科研工作者还需要在相关领域进行深入研究和探索，为苦参的临床应用提供更充分的理论依据，同时也为研究开发苦参制剂的相关新药提供有意义的参考。