神经营养因子及其受体与胰胆系统肿瘤神经浸润的研究

　　毕业论文     1  神经营养因子与肿瘤神经浸润
　　1.1  神经营养因子及其受体
　　神经胶质细胞和被神经支配的组织能产生支持神经元的神经营养因子(neurotrophin,NT)，其本质为蛋白质。已分离出的NT有：神经生长因子(nerve growth factor,NGF)、神经营养因子3(NT
　　3)、神经营养因子
　　4、5(NT
　　4、NT
　　5)、脑源性神经营养因子(brain derived neurotrophic factor,BDNF)和神经胶质细胞来源的神经营养因子(glial cell derived neurotrophic factor，GDNF)等。NT对神经系统发挥作用是通过与细胞表面的两种受体结合来实现的。1类是Trk受体：这是1种酪氨酸激酶，以较高的亲和性分别与各自的配体结合(TrkA/NGF，TrkB/BDNF、NT
　　4、NT 5，TrkC/NT
　　3)，GDNF与GDNF受体家族中的糖基化磷酯酰基受体α1(GFRα
　　1)和酪氨酸激酶ret蛋白受体(RET)特异性结合；另1类是神经营养因子低亲和力受体p75NTR(p75 neurotrophinreceptor)，该受体参与调控神经细胞存活和调节各种NT与受体亚单位间的亲和性。NT的运输：NT作用于神经末梢的特异受体后被神经末梢摄取，然后经逆向轴浆运输至胞体［7］。
　　Sakamoto等［8］检测了胰腺癌组织中神经营养因子与受体的表达情况。研究发现，TrkA的表达升高与癌细胞增殖以及TrkC与癌的血管和神经浸润间都存在显著关系。提出了胰腺导管腺癌的发展受NTs Trk相互作用调节这1假说，随后的许多研究支持了这1观点。
　　Zhang等［10］检测了胰腺癌组织和细胞系中神经营养因子及其受体的表达水平。NGF受体在所有标本和细胞系中均有表达。NGF对胰腺癌细胞生长的影响依赖于TrkA和p75NTR间的比率和表达水平。TrkA表达水平增高，表现为更高频率的神经浸润和腹部疼痛的发生，而p75NTR的情况恰好与之相反。该实验证明了在胰腺癌中NGF根据TrkA和p75NTR比率和表达情况的不同既发挥着刺激作用又发挥抑制作用。
　　1.3  GDNF与肿瘤神经浸润
　　GDNF信号通过包含GFRα1和RET在内的多组受体在神经元的存活与分化中发挥重要作用。研究表明GDNF可以促进胰腺癌细胞浸润。Okada等［13］研究发现多株胰腺癌细胞系中均表达有丰富的c ret原癌基因mRNA和RET蛋白。胰腺癌细胞与能够产生和分泌GDNF的人神经胶质瘤细胞共培养后，迁移能力大幅提高。这提示胰腺癌细胞的神经浸润是通过GDNF与其受体(c ret原癌基因的产物)直接作用，沿着壁内神经节内GDNF的浓度梯度扩散的。Veit等［14］研究发现，胰腺癌细胞系显著表达编码RET51同型异构体mRNA。如来源于原发性胰腺癌伴局部淋巴结转移的PANC 1细胞系表达RET和GDNF受体家族中的GFRα1成分。GDNF在体内、体外被证明对胰腺癌细胞具有化学趋化功能。
　　Iwahashi等［1］研究了胆管癌发生神经浸润与GDNF、GFRα1和RET的关系。研究显示：在正常胆管组织中，胆管上皮强表达GDNF。远端胆管比近端胆管表达更强；胆管上皮不表达GFRα1和RET。发生神经浸润组肿瘤细胞中更多地观察到中到强度的GDNF染色。而GFRα1的表达在相同的切片中未发现与神经浸润有关联。胆管癌组织中未检测到RET表达。表达GDNF肿瘤细胞的迁移能力比共培养表达RET和GFRα1的细胞增强。在胆管癌细胞中表达的GDNF和在周围神经组织中表达的GFRα1和RET可能通过分子间的化学吸引在胆管癌神经浸润中发挥重要作用。
　　2  神经浸润发生的可能机制
　　2.1  NT及其受体参与的信号途径
　　2.2  Trk相关基因甲基化与肿瘤神经浸润
　　2.3  NT对MMPs的影响
　　3  抗肿瘤神经浸润的特异性治疗
　　【参考文献】
　　［2］ Yamaguchi R, Nagino M, Oda K, et al. Perineural invasion has a negative impact on survival of patients with gallbladder carcinoma. Br J Surg,2002,89
　　(9):1130-1136.
　　［5］ 孙学军,石景森,何平.影响胆管癌切除术后的预后因素分析.中国普外基础与临床杂志,2006,13
　　(1):85-88.
　　［8］ Sakamoto Y, Kitajima Y, Edakuni G, et al. Expression of Trk tyrosine kinase receptor is a biologic marker for cell proliferation and perineural invasion of human pancreatic ductal adenocarcinoma. Oncol Rep,2001,8
　　(3):477-484.
　　［13］Okada Y, Takeyama H, Sato M, et al. Experimental implication of celiac ganglionotropic invasion of pancreatic cancer cells bearing c ret proto oncogene with reference to glial cell line derived neurotrophic factor (GDNF). Int J Cancer,1999,81
　　(1):67-73.