权威解读有机催化获诺贝尔化学奖，我们是如何发现它的？

　　10月6日下午，2021诺贝尔化学奖授予了德国化学奖本杰明·利斯特(Benjamin List)和美国有机化学奖大卫·麦克米伦(David MacMillan)，他们因＂  开发了一种新的、巧妙的分子构建工具——不对称有机催化  ＂而收到表彰。
　　化学家可以通过将小的化学构件连接在一起来创造新的分子，但要控制看不见的物质，使它们按照所需的方式结合是非常困难的。因此本杰明·利斯特(Benjamin List)和大卫·麦克米伦(David MacMillan)开发了一种新的、独创的分子构建工具＂ 不对称有机催化 ＂而被授予2021年诺贝尔化学奖。 01 什么是＂有机催化＂？我们为什么需要它？
　　许多行业和研究领域都依赖于化学家构建新功能分子的能力。 从在太阳能电池中获得光能或在电池中储存能量的介质，到可以制造轻便跑鞋，或抑制体内疾病发展的分子 ，这些物质分子不一而足。
　　然而，如果我们将人类制造化学物的能力与大自然相比的话，我们则仍停留在石器时代。进化产生了令人难以置信的特殊工具——＂ 酶 ＂，用来构建赋予生命形状、颜色和功能的分子复合物。
　　起初，当化学家们分离出这些化学杰作时，他们只是羡慕地看着它们。因为他们自己分子结构工具箱中的锤子和凿子是钝的和不可靠的，所以当他们复制自然产品时，往往会得到许多并不需要的＂ 副产品 ＂，例如工业废弃料等。
　　最初，当化学家们分离出这些化学物时，他们只是羡慕地看着它们。因为在他们的工具箱中，用于分子构造的工具显得有些落后和原始，所以当他们复制大自然之物的时候，往往会产生大量不必要的＂ 副产品 ＂。
　　化学家开创的每一种新的化学方法和工具，都极大地高了分子构建的精度，从石头雕刻到基因编辑，且对人类大有裨益，而这些方法工具的发现也受到了诺贝尔化学奖的肯定。
　　图/许多分子存在于两种变体中，其中一种是另外一种的镜像。这些不同的变体对身体有着完全不同的影响。例如，一个版本的柠檬烯分子有柠檬的气味，而它的＂镜像＂则闻起来像橙子。
　　今年的诺贝尔化学奖得主也将分子构建提升到了一个全新的高度。这不仅可以应用于新药物的研发，同时还有助于化学环保，而且他们发现的＂不对称有机催化＂彻底改变了分子的构建方式。
　　在化学结构中，经常会出现两个分子可以形成的相互对照的情形，就像我们的双手一样，是彼此的镜像。化学家通常只想得到这些镜像中的一个，但很难找到有效的方法来做到这一点，特别是在生产药物时。
　　本杰明·利斯特和大卫·麦克米伦提出的概念——不对称有机催化——既简单又精彩。事实上，很多人都想知道的是，为什么我们没有早点想到这种方法？
　　然而这不是一个容易回答的问题。在回答这个问题之前，我们需要快速回顾一下历史，即先了解一下＂催化＂和＂催化剂＂。
　　在19世纪，当化学家们开始探索不同的化学物质相互作用的方式时，发现了依一些奇怪的现象。例如，如果将银和过氧化氢（H2O2）放入烧杯中，过氧化氢突然开始分解成水（H2O）和氧气（O2）。
　　但这一过程中的金属银似乎没有任何化学反应。同样，从发芽的谷物中可以获得一种可以将淀粉分解为葡萄糖的物质。
　　1835 年，瑞典著名化学家 雅各布·贝采利乌斯 ( Jacob Berzelius )发现了其中的规律。在瑞典皇家科学院的年度报告中，在描述物理和化学的最新进展时，他写到了一种可以＂产生化学活性＂的＂新物质＂。
　　他列举了几个例子中，其中一种物质的存促进了化学反应，并说明了这种现象似乎比以前想象的要普遍得多。他认为该物质具有催化力，并称这种现象本身为＂催化作用＂。
　　催化剂生产塑料、香水和美味食品。
　　自贝采尼乌斯时代以来，大量的水流过化学家的移液管。他们已经发现了多种催化剂，可以分解分子或将分子连接在一起。
　　多亏了这些技术，他们现在可以＂雕刻＂出成千上万种我们日常生活中所用的化学物质，如药品、塑料、香水和调味料等。事实上，据估计，在某种程度上全球35%的国内生产总值涉及化学催化。
　　原则上，2000年之前发现的所有催化剂都属于两类：要么是金属，要么是酶。金属通常是很好的催化剂，因为它们有一种特殊的能力，即可以暂时容纳电子或在化学过程中将电子提供给其他分子。这有助于拆解分子中原子之间的化学键，这样原本牢固的化学键就被打破，新的化学键就可以形成。
　　然而，一些金属催化剂窜在一个问题是，它们对氧气和水非常敏感，因此，为了更好地使它们发挥作用，它们需要一个没有氧气和水分的环境。这在大规模工业生产中很难实现。此外，许多金属催化剂是重金属，对环境也会造成严重的破坏。
　　生命催化剂以惊人的精度工作。
　　第二种催化剂是由被称为＂酶＂的蛋白质组成。所有生物都由成千上万种不同的酶组成，它们驱动生命所必需的化学反应。许多酶是不对称催化的专家，原则上，总是在可能的两种酶中形成一个镜像。他们也会并肩工作；当一种酶完成反应后，另一种酶会取而代之。
　　通过这种方式，它们可以以惊人的精确度构建复杂的分子，如胆固醇、叶绿素或被称为士的毒素，这是我们目前所知的最复杂的分子之一。
　　由于酶是非常有效的催化剂，所以研究人员在上世纪90年代试图开发新的酶变体，来推动人类所需的化学反应。南加州斯克里普斯研究所(Scripps research Institute)的一个研究小组正在研究这个问题，由已故的卡洛斯·巴尔巴斯三世(Carlos F. Barbas III)主持。
　　而本杰明·利斯特在巴尔巴斯的研究小组做博士后时，诞生了一个优秀的研究成果，从而获得了诺贝尔化学奖。02 利斯特跳出条条框框，取得革命性成果
　　本杰明·利斯特研究了催化抗体。在通常情况下，抗体会附着在我们体内的外来病毒或细菌上，但斯克里普斯大学的研究人员重新设计了抗体，让它们能够驱动化学反应。
　　在研究催化抗体的过程中，本杰明·利斯特开始思考酶是如何工作的。它们通常是由数百个氨基酸组成的巨大分子。除了这些氨基酸外，相当大比例的＂酶＂还含有有助于推动化学反应的金属元素。关键是许多酶催化反应不需要金属的帮助。相反，反应是由酶中的一个或几个氨基酸来驱动反应。
　　本杰明·利斯特的问题是：氨基酸必须是酶的一部分才能产生催化作用吗？或者单个氨基酸或者其他类似的简单分子也能做同样的工作吗?
　　他知道，早在20世纪70年代早期就有一项研究，将一种名为＂脯氨酸＂的氨基酸被用作催化剂，但那已是25年前的事了。当然，如果＂脯氨酸＂真的是一种有效的催化剂，还会有人继续研究它吗?
　　这或许是本杰明·利斯特的想法：他认为没有人继续研究这一现象的原因是它的效果不是特别好。
　　在没有任何实际期望的情况下，他测试了脯氨酸是否能催化醛醇反应。在这一简单的尝试中，居然出现了意想不到的结果，在醛醇反应中，两个不同分子的碳原子居然结合在了一起。
　　通过实验，本杰明·利斯特不仅证明了脯氨酸是一种高效的催化剂，而且还证明了这种氨基酸可以驱动不对称催化。在两种可能的镜像中，其中一种镜像的形成要比另一种更为常见。
　　与之前测试过脯氨酸作为催化剂的研究人员不同，本杰明·利斯特了解脯氨酸可能具有的巨大潜力。与金属和酶相比，脯氨酸是化学家梦寐以求的工具。它是一种非常简单、便宜、环保的分子。
　　在2000年2月发表自己的文章时，本杰明·利斯特将有机分子的＂不对称有机催化＂描述为一个有很多机会的新概念：＂这些催化剂的设计和筛选是我们未来的目标之一＂。
　　然而，他并不是唯一这样做的人。在加州北部的一个实验室里，大卫·麦克米伦(David MacMillan)也在朝着同样的目标而努力。03 麦克米伦放弃金属，发现更简单的催化剂形式
　　两年前，大卫·麦克米伦从哈佛大学搬到了加州大学伯克利分校。在哈佛，他曾致力于利用金属改善不对称催化。这是一个吸引了大量研究人员关注的领域，但大卫·麦克米伦指出，当时开发出来的催化剂很少用于工业生产。
　　他开始思考其中的原因，并认为敏感金属的太难用了，太贵了。在实验室中，实现某些金属催化剂所要求的无氧、无湿条件相对简单，但在这样的条件下，进行大规模的工业生产则显得十分复杂和困难。
　　他的结论是，如果他正在开发的化学工具有用，他需要重新思考。所以，当他搬到伯克利，他就放弃了金属。
　　相反，大卫·麦克米伦开始设计简单的有机分子，就像金属一样——可以暂时提供或容纳电子。在这里，我们需要定义什么是有机分子。
　　简而言之，有机分子就是建造所有生物的分子。它们有一个稳定的碳原子结构。活性化学基团附着在这个碳骨架上，它们通常含有氧、氮、硫或磷。
　　因此，有机分子由简单而常见的元素组成。但根据它们的组合方式，它们可以具有复杂的特性。
　　大卫·麦克米伦的化学知识告诉他，一个有机分子要催化他所感兴趣的反应，就必须能够形成亚胺离子，其中包含一个氮原子，氮原子对电子有着固有的亲着力。
　　他选择了几个具有正确性质的有机分子，然后测试了它们驱动狄尔斯-阿尔德反应的能力。化学家们用狄尔斯-阿尔德反应来制造碳原子环。
　　正如他所希望和相信的那样，这一招非常奏效。一些有机分子在不对称催化方面也很出色。在两种可能的镜像中，其中一种占据了产品的90%以上。
　　大卫·麦克米伦创造了＂有机催化＂一词。
　　当大卫·麦克米伦准备发表他的研究成果时，他意识到他发现的催化概念需要一个名字。事实上，研究人员以前已经成功地利用小的有机分子催化化学反应。
　　但这些都是孤立的例子，没有人意识到这种方法可以推广。大卫·麦克米伦想找一个术语来描述这种方法，这样其他研究人员就会明白，还有更多的有机催化剂有待发现。而他的选择是＂有机催化＂。
　　2000年1月，就在本杰明·利斯特发表他的发现之前，大卫·麦克米伦(David MacMillan)将他的手稿提交给了一家科学杂志，准备发表。引言中说：＂在此，我们介绍了一种新的有机催化策略，我们希望它能适应一系列的不对称转化。＂04 有机催化的广泛应用与蓬勃发展
　　本杰明·利斯特和大卫·麦克米伦各自独立地发现了一个全新的催化概念。自2000年以来，这一领域的发展几乎可比拟为＂淘金热＂，利斯特和麦克米伦在这一领域保持着领先地位。他们设计了大量廉价且稳定的有机催化剂，可用于驱动各种各样的化学反应。
　　有机催化剂不仅通常由简单的分子组成，在某些情况下，就像自然界的酶一样，它们可以放在工厂传送带上工作。
　　以前，在化工生产过程中，每一个中间物都需要分离和提纯，否则副产品的数量会很大。这导致在化学结构的每一步都有一些物质流失。
　　有机催化剂更宽容，因为相对来说，生产过程中的几个步骤可以连续执行。这被称为＂级联反应＂，它可以大大减少化学制造中的浪费。地基苯合成现在效率高出7,000倍
　　有机催化如何导致更有效的分子结构的一个例子是，合成天然的、复杂的＂士的宁＂分子。许多人会从神秘谋杀案女王阿加莎·克里斯蒂的书中认出＂士的宁＂。然而，对化学家来说，＂士的宁＂就像一个魔方：一个你想要在尽可能少的步骤中解决的挑战。
　　1952年第一次合成士的宁时，需要29种不同的化学反应，只有0.0009%的初始物质形成士的宁。剩下的都被浪费了。
　　2011年，研究人员利用有机催化和级联反应，只需12步就能生产士的宁，生产效率提高了7000倍。
　　有机催化已经对药物研究产生了重大影响，而药物研究往往需要不对称催化。
　　在化学家能够进行不对称催化之前，许多药物都包含分子的镜像。其中一种是活性的，而另一种有时会产生不良影响。一个灾难性的例子是20世纪60年代德国的沙利度胺丑闻，其中一种与沙利度胺类似的药物导致数千个发育中的人类胚胎严重畸形。
　　利用有机催化，研究人员现在可以相对简单地制造大量不同的不对称分子。例如，它们可以人工生产具有潜在疗效的物质，否则只能从稀有植物或深海生物中少量提取出来。
　　在制药公司，这种方法也被用来简化现有药品的生产。这方面的例子包括用于治疗焦虑和抑郁的帕罗西汀，以及用于治疗呼吸道感染的抗病毒药物奥司他韦。
　　简单的想法往往是最难想象的。
　　关于有机催化是如何使用的，我们可以列举出成千上万的例子。但是为什么之前没有人提出这个简单、绿色和廉价的不对称催化概念呢？
　　这个问题有很多答案。一是简单的想法往往是最难想象的。我们的观点被强烈的关于世界如何运作的先入为主的观念所遮蔽，例如只有金属或酶才能驱动化学反应的想法。
　　本杰明·利斯特和大卫·麦克米伦成功地超越了这些先入之见，找到了一个巧妙的解决方案，化学家们为此奋斗了几十年。因此，有机催化剂现在正给人类带来最大的好处。
　　05 诺贝尔化学奖知多少？
　　1895年11月27日，阿尔弗雷德·诺贝尔签署了他最后的遗嘱，遗嘱将他大分部的财产设立了诺贝尔奖，从而奖励那些人类历史上＂做出最重要的化学发现或改进的人＂。
　　诺贝尔化学奖在1901年首次颁发，获奖者为荷兰化学家雅各布斯·亨里克斯·范托夫，主要表彰其在＂发现溶液中的化学动力学法则和渗透压规律以及对立体化学和化学平衡理论＂作出的贡献。
　　去年，珍妮弗·道德纳（Jennifer Doudna）和埃玛纽埃勒·沙尔庞捷（Emmanuelle Charpentier）因＂开发了一种基因组编辑方法＂而获奖。
　　自120年前第一次诺贝尔奖颁奖典礼以来，共有 178 名男性和7名女性化科学家获得了诺贝尔化学奖。诺贝尔化学奖仅授予1人的情况有63次，最近一次是在2011年，以色列科学家达尼埃尔·谢赫特曼（Danielle·Shechtman）因发现准晶体而获奖。
　　获得2两次诺贝尔化学奖的科学家只有1人，即英国剑桥大学的生物化学家弗雷德里克·桑格（Frederick Sanger），分别在1958年和1980年，因＂对蛋白质结构组成的研究，特别是对胰岛素的研究＂和＂对核酸中DNA碱基序列的确定方法＂而获奖2次。
　　文/巴山
　　编/白墨
　　参考资料：
　　1.《德国分子研究人员诺贝尔化学奖》，南德意志报
　　2.《他们的工具彻底改变了分子的构造》，诺贝尔奖官网