这是大西洋失落之城热液区的喷口，高约30米。活跃的海底火山喷口会迅速产生简单的有机分子，这些分子可能是地球生命诞生的关键。摄影：D. KELLEY & M. ELEND, UNIV. WASHINGTON INST. FOR EXPLORATION/URI-IAO/NOAA/THE LOST CITY SCIENCE TEAM 撰文：MICHAEL MARSHALL Markus Ralser从未想过研究生命起源。他的研究主要集中在细胞如何养活自已，以及在受到压力或生病的生物体中，这些过程如何出错。但大约10年前，出于偶然，Ralser和他的团队有了一个惊人的发现。 当时，这个研究团队在剑桥大学研究糖酵解，这个过程会通过一系列化学反应分解糖，并释放出细胞可以利用的能量。他们用灵敏的技术追踪其中多个步骤，惊讶地发现一些反应似乎＂自发发生＂，Ralser说。他现在在伦敦的弗朗西斯·克里克研究所。在对比实验中，缺少反应所需的一些分子，然而糖酵解的部分过程仍在进行。 ＂这是不可能的，＂Ralser回忆起其他科学家这样告诉他。 加州的莫诺湖富含碳酸盐和磷。一般认为，在地球诞生之初，这样的湖泊很常见，可能为生命诞生提供了环境。摄影：ROBERT HARDING PICTURE LIBRARY, NAT GEO IMAGE COLLECTION 每个活细胞的核心都是一种化学引擎，人类大脑中的神经元和最简单细菌都是这样。这些化学引擎推动代谢，这个过程会把食物等能量来源转化为有用的部分，并构建细胞。众所周知，包括糖酵解，代谢的过程需要大量复杂的微观机制来维持运转。但Ralser的团队发现，其中一个引擎可以独立运转，不像科学家以为的那样，需要很多复杂的分子。 自从偶然发现这一点之后，研究生命起源的科学家激动万分。毕竟，如果这能在试管中发生，那么或许也会在几十亿年前的深海火山喷口、陆地上的热池，或者其他有大量化学活动和有机物质的地方发生。甚至可能是代谢反应引发了一系列事件，导致生命诞生。 一些团队现在正在从零开始制造这些化学引擎。除了糖酵解，科学家还重建了其他基本细胞转换的部分过程，包括还原型柠檬酸循环，即反向克雷布斯循环；科学家认为它最早出现在非常古老的细胞中。 这个新的研究领域令人兴奋，也让科学家重新思考生命体诞生的步骤，长期悬而未决的问题再次被推到我们面前：我们如何定义生命？ 神秘起源 生命如何开始，是科学界最大的谜题之一。我们知道这发生在地球历史早期，因为在35亿年前，也就是地球形成仅10亿年后，岩石中就有微生物化石。但生命出现的过程和地点依然是个谜。 关键问题在于，生物体非常复杂。即使是最简单的细菌细胞也有几百个基因和几千个不同的分子。所有这些构件以一种复杂的方式合作，把食物送入细胞，把废物排出体外，修复损伤部位，复制基因等等。 发表于2021年的一项研究讲述了这种复杂程度，细菌是最简单的生物体，该研究对比了1089种细菌的DNA。当时德国杜塞尔多夫大学海因里希·海涅大学的生物工程师Joana C. Xavier是研究负责人，在她的带领下，研究人员寻找细菌中常见的蛋白质家族。它们非常古老，可以追溯到30多亿年前所有细菌最后的共同祖先。科学家发现了146个这样的蛋白质家族，说明即使是最早的细菌也极其复杂，是长期进化的产物。 所有关于生命起源的假说都试图摆脱这种复杂性，想象一些更简单、自发产生的东西。难点在于，确定生命原型是什么样？我们今天看到的活细胞，哪些部分最先形成？ 人们提出了很多观点，包括可以自我复制的分子，比如一条RNA链，或者脂肪＂气泡＂，作为细胞的基本结构。但越来越多的科学家认为，在基因或细胞壁出现之前，生命首先需要引擎。 最初的代谢 生命本质上是活跃的。即使是树木这样看似静止的生物体，在微观尺度，内部也存在激烈的活动。 目前于伦敦大学学院工作的Xavier把一个活细胞比作一杯水，杯底有孔，水龙头不断向杯中注水。如果两股水流均等，那么杯中水的体积保持不变，＂但转变正在发生＂。 类似地，每个生物体都会吸收营养，并用它们构建和修复身体。对于人类，这意味着进食，然后利用消化系统把食物分解成身体可以吸收的简单化学物质。 其他生物体从阳光或甲烷等化学物质中获取能量，但原理是一样的。几千种反应不断把一种物质转换成另一种物质，并把物质输送到需要的地方。所有这些过程组成了生物体的代谢。如果代谢停止了，生物体就会死亡。 代谢的化学过程对于生命如此重要，以至于很多研究人员认为，它一定是首批活细胞的核心。一旦代谢引擎启动并开始运转，就可以产生生命所需的其他物质，细胞渐渐自我组装，法国斯特拉斯堡大学的Joseph Moran说。 然而，所有代谢先起源假说都面临同样的问题：与生命本身一样，代谢也非常复杂。在对细菌最后的共同祖先的研究中，Xavier估计这种古老的生物体基因可以通过代谢产生243种化学物质，并将之相互转化。 在代谢中，即使是个体的途径也非常复杂。例如还原型柠檬酸循环，即反向克雷布斯循环，这是细胞从营养物质中提取能量的方式之一，顾名思义，始于柠檬酸，这种化学物质为柑橘类水果带来了强烈的味道。它被转化为第二种物质：顺乌头酸，然后进一步转换成七种化学物质，最后重新生成柠檬酸。在这个过程中，有大量生物化学物质产生，并分散到细胞的其他地方。 很难想象这个复杂的过程会自发开始。更复杂的是，每一步都由一种叫做酶的分子控制，它可以加速化学反应。想要让克雷布斯循环这样的过程运转，就需要酶参与。但酶是一种复杂的分子，只能在基因的控制下，通过代谢产生。 因此科学家面临着生物化学领域先有鸡还是先有蛋的困境：是先有制造细胞的化学引擎，还是先有制造引擎的细胞机制？ 启动生命的引擎 21世纪初，Ralser和团队有了初步发现，于是决定进一步研究可以自发运行的代谢反应。他们把糖酵解过程中用到的12种化学物质分别溶解在纯水中，把样本加热到70度，并持续5个小时，模拟海底火山附近的环境。实验中，17个化学反应开始发生，包括糖酵解和相关代谢途径。 Ralser随后联系了剑桥大学的地球化学家Alexandra Turchyn，后者给了他一份清单，上面是被认为溶解于原始海洋的化学物质，包括铁和钠等金属。研究团队将之加入到混合物中，观察它们是否有助于反应发生。 ＂我们有一个成功案例，是铁，＂Ralser说。到2014年，他们得到了28个有效反应，包括一个完整的代谢循环。研究团队以初步结论为基础，在2017年展示了由硫酸盐驱动的柠檬酸循环；他们还可以通过糖异生这个过程，用更简单的化学物质制造糖，不过必须在冰上完成。 斯特拉斯堡大学的Moran与以前的学生Kamila Muchowska合作后，接受了没有酶参与代谢循环的观点。他们在其他代谢过程中也取得了类似突破，比如乙酰辅酶A途径，把二氧化碳转化为乙酰辅酶A，这是代谢中最重要的化学物质之一。 但在生命的很多机制中，科学家一再回到还原型柠檬酸循环。这个过程本质上是逆向的柠檬酸循环，一些细菌利用这个过程，用二氧化碳和水制造复杂的碳化合物。有证据证明这个过程非常古老。 和Ralser一样，Moran和Muchowska在实验室用铁等金属来驱动化学反应。2017年，他们能够触发还原型柠檬酸循环11种反应中的6种，两年后，他们发现了其他反应。 ＂我们还没有完成完整的循环，＂Moran说。但他们正在接近。 脱离生物学 虽然令人振奋，但科学家对于没有酶参与的情况下，能否发生完整的细胞循环存在分歧。加州拉荷亚斯克里普斯研究所的Ramanarayanan Krishnamurthy认为，仅仅重现循环的部分没有什么说服力。 ＂这就像打碎一个玻璃罐，然后说：这些碎片来自罐子，因此我可以把罐子拼起来，＂他说。 Krishnamurthy和同事正在尝试另一种方法。＂我们正在把自己从生物学中分离出来＂，因为今天细胞内的情况并不能很好地告诉我们几十亿年前发生的事情。＂我要以化学为引导。＂ 2018年，Krishnamurthy的团队展示了一种新的代谢引擎，由两个循环组成，在没有酶的情况下运行。＂我们绕过了一些最不稳定的分子，生物学能完美解决一些最困难的步骤，因为有高度复杂的进化的酶，＂Krishnamurthy说。他认为，这样带来的过程可能是反向克雷布斯循环的前身。 最近，他的团队开始实验添加氰化物，一般认为地球上这种物质很丰富。之前的研究显示，氰化物可以产生生命中的很多化学物质，因为它的反应性很强，但我们还不清楚氰化物在生命起源中是否发挥了作用，因为它对于现存的生物体有毒。尽管如此，Krishnamurthy的团队已经证明，氰化物可以触发类似一些生命功能的代谢引擎。 Moran对这种方法持怀疑态度，因为这些替代引擎无法制造生命里的关键化学物质。＂我不明白他为什么会这么做，＂他说。 一切有待观察，今天所有代谢循环的完整版本能否在没有酶的情况下运转，还是像Krishnamurthy所说的那样，最初的生命采取了简化的替代版本。 有生命的引擎？ 以简化形式模拟生命过程带来了一个意义深远的问题：在什么情况下，我们会把这些化学系统称为＂生命＂？如果一个代谢引擎在小玻璃瓶运转，它是活的吗？ 大多数科学家会说不。为了让某物存活，＂我们需要一个足够复杂的系统，可以进行代谢和复制，＂Ralser说。代谢引擎本身做不到这一点，但它是其中的一个步骤。 ＂没有人真正定义过生命，＂Krishnamurthy说，而且有很多边缘情况。例如，生命的很多定义都明确指出，一个生物体必须能繁殖，但有性生殖动物个体在没有伴侣的情况下无法繁殖——因此，按照这些严格定义，单独的一只兔子是没有生命的。 ＂在无生命和有生命之间，有一个梯度，＂Muchowska说。代谢引擎不像岩石那样毫无生命，也不像细菌那样完全有生命。 从某种意义上说，生命是一场化学事故，是35亿多年里从未停止的旋舞。无论我们如何定义它，这支舞会继续下去，缓慢地打磨生物机制，让地球上无尽的生命形式变得更加神奇美妙。