新型冠状病毒奥米克隆在中国的传播模式

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　　收到日期:2022年3月22日
　　接受日期:2022年5月3日
　　新型冠状病毒奥密克戎在中国的传播模式
　　Modeling transmission of SARS-CoV-2 Omicron in China
　　Jun Cai, Xiaowei Deng, Juan Yang, Kaiyuan Sun3, Hengcong Liu, Zhiyuan Chen1, Cheng Peng, Xinhua Chen1, Qianhui Wu, Junyi Zou, Ruijia Sun1, Wen Zheng, Zeyao Zhao, Wanying Lu, Yuxia Liang, Xiaoyu Zhou, Marco Ajelli, Hongjie Yu
　　1. 复旦大学公共卫生学院，公共卫生安全教育部重点实验室，中国上海
　　2. 中国上海复旦大学上海传染病与生物安全研究所
　　3. 美国马里兰州贝塞斯达国立卫生研究院福格蒂国际中心国际流行病学和人口研究部
　　4. 美国印第安纳大学公共卫生学院流行病学和生物统计系计算流行病学和公共卫生实验室
　　5. 中国上海复旦大学附属华山医院感染科
　　这些作者对这项工作做出了同等的贡献。
　　这些作者是共同的资深作者，对这项工作做出了同等的贡献。
　　通讯作者:复旦大学公共卫生学院公共卫生安全教育部重点实验室余宏杰，上海200032，中国电子邮件:yhj@fudan.edu.cn
　　摘要
　　自2021年8月以来，中国采取了动态零COVID策略来应对具有更高传播率的新型冠状病毒变异，现在正在考虑这一政策是否可以保持以及保持多长时间。因此，辩论已经转向确定缓解战略，以便在全国范围的疫情中最大限度地减少对卫生保健系统的干扰。
　　为此，我们开发了一个年龄结构的随机分室易感-潜伏-感染-去除-易感(SLIRS)新型冠状病毒病毒传播模型，该模型根据2022年上海奥密克戎病毒爆发的初始增长阶段进行校准，以预测假设缓解情景下的新冠肺炎负担(即病例数、需要住院治疗和重症监护的患者数和死亡数)。该模型还考虑了特定年龄的疫苗覆盖率数据、针对不同临床终点的疫苗效力、免疫力下降、不同的抗病毒疗法和非药物干预。
　　我们发现，2022年3月疫苗接种活动产生的免疫水平不足以防止奥密克戎流行，奥密克戎流行将导致超过重症监护能力，预计重症监护病房峰值需求是现有能力的15.6倍，并导致约155万人死亡。然而，我们还估计，通过确保疫苗和抗病毒治疗的可获得性来保护脆弱的个体，并维持非药物干预的实施，可能足以防止医疗系统不堪重负，这表明这些因素应该是未来缓解政策的重点。
　　一、介绍
　　新型冠状病毒奥密克戎变种于2021年11月在南非首次发现，并迅速传播到世界各地，取代德尔塔变种成为全球主导菌株。奥密克戎已经证明了相对于德尔塔和免疫逃逸能力的增加的传递性。连同对与先前感染和/或疫苗接种相关的感染的保护作用的逐渐减弱，这些特征已经在大多数国家导致重大流行病。尽管有迹象表明其临床严重程度可能低于达美，但奥密克戎感染的绝对数量已使全球医疗系统不堪重负，包括美国和英国。例如，在英国，奥密克戎流行导致了比2021年冬季第二波更高的感染率，出现了大量住院和死亡病例(2022年1月14日至2月4日期间每周报告超过1000例死亡)。
　　在2020年初控制了湖北的最初疫情后，中国部署了多层非药物干预(NPI)方案来遏制主要由国际旅行者传入的散发性新冠肺炎疫情。在整个疫情的普通人群中保持较低的感染率为中国提供了对人群进行大规模新型冠状病毒免疫接种的时间。截至2022年4月18日，91.4%的年龄 3岁的人口接受了新冠肺炎疫苗接种的完整初级方案(以两剂方案施用的灭活疫苗，或以三剂方案施用的重组亚单位疫苗，或以单剂施用的重组腺病毒5型载体疫苗)；其中53.7%的人接受了加强注射22。
　　然而，疫苗诱导的人群免疫可能不足以预防新冠肺炎疫情。从2022年3月1日至4月22日，中国几乎所有省份都报告了超过500，000例本地奥密克戎感染，其中大多数(约93%)发生在上海。为了遏制高传染性和免疫逃避性变异体，将需要额外的NPI措施来维持动态零COVID政策。中国自2021年8月以来为应对传播率更高的新型冠状病毒变种而采取的这一政策，包括一套全面的措施，以识别新型冠状病毒感染并阻止任何传播链，从而反复将本地传播归零。
　　零COVID政策能否持续以及能持续多久仍是个问题，正如世卫组织所建议的那样，每个国家都应该做好准备，在考虑当地流行病学、疫苗接种水平、人群免疫力和卫生系统实力的同时，规划出自己从疫情向地方病阶段过渡的路径。在这方面，截至2022年5月，两种已获批准的抗病毒治疗方案(BRII-196/BRII-198组合和利托那韦片剂/利托那韦片剂组合包)已在中国使用，为对抗新冠肺炎提供了新的工具。
　　在这里，我们探讨了新冠肺炎缓解策略的可行性，以保障中国从疫情遏制到缓解的转变，同时最大限度地减少疾病负担和社会成本。具体来说，我们利用一个数学模型(扩展数据图1)根据2022年上海奥密克戎爆发的数据(扩展数据图2)模拟了假设的中国奥密克戎流行，预测了医院病床和重症监护病房(ICU)的需求，并探索了结合疫苗接种、抗病毒治疗和NPIs的缓解策略，以减轻新冠肺炎负担，同时防止医疗保健系统不堪重负。
　　二、结论
　　（一）基线情景
　　基线方案考虑在没有NPIs和抗病毒治疗的情况下进行同源加强疫苗接种。具体来说，模拟了以下情况:1)2022年3月1日，20个奥密克戎感染个体引入中国人群；2)模拟开始时的再现数(R)被设置为3.9；当考虑疫苗接种诱导的人群部分保护时，繁殖数下降到3.4，与我们对上海疫情早期(2022年3月1日至8日)的估计一致(扩展数据图2)，在严格的控制措施实施之前(见方法)；3)2022年3月1日起，灭活疫苗加强剂量以每天500万剂的速度铺开；在此之前，每日疫苗接种率由中国的累计接种量决定；4) 90%在至少6个月前完成初次疫苗接种计划的个体接受加强注射；5)疫苗效力(VE)是根据补充表1中报告的值设定的，考虑了在香港观察到的同源加强疫苗接种和异源加强疫苗接种之间相同VE对住院和死亡的低免疫逃逸情况；以及6)抗病毒疗法没有被分发。
　　我们的模拟基线情景表明，在没有NPI的情况下，2022年3月在中国引入奥密克戎变种可能会产生新冠肺炎病例海啸。在6个月的模拟期内，这种流行病预计将导致1.122亿例有症状的病例(每1，000人79.58例)，510万例住院(每1，000人3.60例)，270万例ICU住院(每1，000人1.89例)，160万例死亡(每1，000人1.10例)，主要高峰出现在2022年5月至7月之间(图1-2)。
　　根据我们的模型模拟，41.3%的非ICU住院和28.2%的ICU住院将发生在接种疫苗的个体中。大多数非ICU住院估计发生在成年人群中(26.6%发生在18-59岁人群中，59.1%发生在 60岁人群中)，而超过90%的ICU住院发生在 60岁人群中(图1)。大多数死亡(76.7%)估计发生在未接种疫苗的个体中，尽管仅占人口的12.1%(图1)。预计年龄 60岁的未接种疫苗者将占死亡总人数的74.7%。由于这部分人口的疫苗接种覆盖率存在差距，截至2022年3月18日，约有5200万年龄 60岁的人没有完全接种疫苗。
　　除了呈现全国平均水平的分析，我们还分析了中国三个高度多样化的地区:上海、山东和山西。对于这些地区中的每一个，我们考虑特定的疫苗接种覆盖率、人口的年龄结构、人口的接触模式(补充图1)以及可用的医院床位和ICU的数量(补充表2)。结果显示，不同地区之间存在相当大的差异。例如，在基线情景中，上海每1，000名居民的死亡人数预计为1.79人(截至2022年4月15日，62%的 60岁人口接受了全面疫苗接种，38%的人接受了加强剂量29)，而山东为0.84人(该省 60岁人口的疫苗接种覆盖率最高；截至2022年3月21日，其中89.16%的人完全接种了疫苗，72.45%的人接受了加强剂量(图2)。
　　为了评估未受控制的奥密克戎疫情对国家医疗保健系统的影响，我们考虑了所有新冠肺炎住院患者因呼吸系统疾病需要医院床位，危重病例需要ICU床位，并计算了相应的需求。在全国范围内，估计在流行高峰期将需要157万张呼吸道疾病病床，这比中国现有的呼吸道疾病病床数量(310万张)少。但ICU床位需求峰值(100万张)对应的是我国现有ICU床位数(即6.4万张)的15.6倍。ICU床位短缺的时期估计会持续大约44天(图3)。在对168个地区的分析中，预测上海、山东和山西省也将出现ICU床位的严重短缺(扩展数据图3)。
　　当考虑奥密克戎变异体免疫逃逸的更保守方案(称为高免疫逃逸方案)时，i)与低免疫逃逸方案相比，所有临床终点的ve较低，ii)与异源加强疫苗接种相比，同源加强疫苗接种的ve较低，住院和死亡的ve较低(如在巴西观察到的，补充表1)，预计全国住院、ICU入院和死亡人数将分别增加77.3%、62.1%和50.2%(扩展数据图4)。
　　（二）个别干预策略的影响
　　我们分别调查了三类策略对减轻新冠肺炎负担的影响:i)疫苗接种，包括异源加强剂量和提高年龄 60岁未接种疫苗个体的疫苗接种覆盖率，ii)抗病毒治疗，和iii) NPIs。关于加强免疫接种，如果我们考虑在低免疫逃逸情况下基于亚单位疫苗(亚单位疫苗情况)施用异源加强剂，在新冠肺炎负担方面观察到的差异很小(图4)；另一方面，在高免疫逃逸情况下，通过施用基于亚单位疫苗的异源加强剂，可以实现新冠肺炎负担的更大降低(死亡人数的8.4%和住院人数的17.7%)(扩展数据图5)。填补老年人疫苗接种覆盖率的缺口(即，为所有符合条件的60岁或以上的人接种疫苗)，包括基线情景中的初次和加强疫苗接种(接种老年人疫苗)将导致住院率、ICU住院率和死亡率分别下降33.8%、54.1%和60.8%(图4)。
　　在没有NPI的情况下，假设50%的症状病例可以用批准的中国新冠肺炎BRII-196/BRII-198联合疗法治疗，据报道该疗法在预防住院和死亡方面有80%的有效性，估计住院率、ICU入院率和死亡数分别下降36.5%、39.9%和40.0%(50%摄取和80%疗效情景)。在最好的情况下，所有有症状的病例都使用高效的口服新冠肺炎药物利托那韦片剂/利托那韦片剂组合(在预防住院和死亡方面有89%的有效性34，并且已经在中国使用)进行治疗，住院人数、ICU住院人数和死亡人数可以分别减少81.2%、88.8%和88.9% (100%吸收和89%疗效的情况)(图4)。
　　然后，我们对引入不同水平的NPIs的影响进行建模(存在疫苗接种，但没有抗病毒治疗)。首先，我们测试了国家级学校关闭策略(学校关闭场景)的实施211；尽管感染人数减少了3.5%，但新冠肺炎负担没有减少，因为感染年龄分布向老年转移。此外，关闭所有工作场所(学校和工作场所关闭)将导致住院人数、ICU入院人数和死亡人数分别下降23.8%、13.1%和22.4%。其次，我们考虑了一种情况，即NPI在所有年龄组中同等地降低感染风险，我们模拟了导致Rt 3的不同强度的NPI(类似于2021-2022年冬季奥密克戎流行期间在英格兰35和印度36观察到的值)。在这种情况下，只有采用能够将Rt降低至不大于2的NPI，才会导致健康结果的大幅下降(即住院、ICU入院和死亡人数分别下降40.1%、33.4%和48.6%)(图4)。
　　总之，没有一种分析的情景估计有可能将新冠肺炎死亡人数减少到接近中国每年流感相关死亡人数(88，000人)的水平(图4)。在所有情况下，ICU的高峰需求预计是最大容量的1.7-14.8倍，总共有19-48天的床位短缺(图3b)。我们强调，关闭所有学校和工作场所以及实施严格的NPI以将Rt降至2将导致高度延迟的流行病，超出我们的预测窗口(6个月)；因此，本分析不评估它们的最终影响(图3b)。
　　（三）综合干预策略的影响
　　没有一个被调查的单独缓解策略能够将死亡人数降低到流感季节的水平或防止超过重症监护能力(图3-4)。在这里，我们评估了利用异源加强疫苗接种的协同策略的效果，增加了60岁或以上未接种疫苗个体的疫苗接种覆盖率，抗病毒治疗的分布，以及同时采用NPIs(图5)。
　　没有一个模拟的干预措施预计会超过呼吸系统疾病医院床位的国家能力。相反，需要结合不同策略的协同努力，以防止超过ICU的容量，并将死亡人数限制在与季节性流感相当的水平。根据我们的分析，这种协同努力的关键方面是老年人疫苗接种的增加和抗病毒疗法的广泛使用(图5)。如果不满足这两个条件，就需要依靠能够将R降低到2或更低的NPIs来防止医疗保健系统不堪重负。
　　三、讨论
　　使用新型冠状病毒传播的随机动态模型，我们的研究预测了如果取消动态零COVID政策，中国大陆因输入奥密克戎感染引起的新冠肺炎负担。在2022年3月前采用的疫苗接种策略的背景下，我们估计奥密克戎变体的引入将导致住院、ICU入院和死亡人数大幅增加，并将使医疗保健系统不堪重负，预计负担是可用ICU容量的15.6倍。
　　如果奥密克戎变异型流行病在中国大陆不受控制地传播，我们预计在6个月内每1000名居民中有1.10人死亡。相比之下，在2021年12月15日至2022年4月15日期间，美国报告了187，372例死亡(即，每1，000名居民中有0.57例死亡)，大致对应于奥密克戎波。
　　我们估计，中国约77%的死亡人数将发生在未接种疫苗的个体中，其中大多数死亡发生在60岁或以上未接种疫苗的个体中(5200万人)。在2022年初开始的中国香港特别行政区由奥密克戎推动的第五次新冠肺炎浪潮中也观察到了类似的趋势。我们的发现强调了提高老年人疫苗接种率的关键作用，以限制新冠肺炎负担，防止医疗保健系统不堪重负。实现这些目标的第二个关键因素是高效抗病毒疗法的广泛和及时分发。当老年人的疫苗接种量大幅增加(97%)且50%或更多的症状感染接受抗病毒治疗时，ICU的高峰占用率可能不会超过国家能力，死亡人数可能与季节性流感相当。在缺乏这两个条件的情况下，防止医疗系统不堪重负的最乐观的策略似乎是依靠严格的NPI。
　　中国是一个高度多样化的国家，东部沿海有大城市，西北部有农村地区。这种多样性也反映在不同种类的疫苗接种覆盖率、人口结构、混合模式和卫生保健系统的能力上。考虑到这些异质性，我们的模拟显示，中国不同地区的新冠肺炎负担存在相当大的差异。根据我们的预测，上海的人口将比山东、陕西等其他地区的人口承受更高的新冠肺炎负担。这种增加的负担将由60岁或以上人口中更高的严重感染发生率导致，这与这部分人口中较低的疫苗接种覆盖率有关。这一结果证实了填补老年人疫苗接种缺口的重要性，以及针对特定人群的免疫状况进行干预的必要性。
　　我们的研究有几个局限性。首先，我们假设死亡率在预测期内保持不变；然而，研究表明，在医院服务高度紧张的时期，死亡率可能会上升。第二，尽管我们进行了全面的文献搜索，但奥密克戎的流行病学特征、临床严重程度、初次和加强疫苗接种的VEs及其对不同临床终点的持久性，以及抗病毒治疗的有效性尚未完全了解。为此，我们进行了广泛的敏感性分析，以探索模型参数不确定性的影响。第三，各地区抗病毒治疗有效性的数据未知，因此不包括在我们的分析中。抗病毒治疗储备的可能地区差异可能会扩大我们在研究地点间估计的已经很大的新冠肺炎负担差异。
　　总之，如果奥密克戎疫情继续有增无减，尽管截至2022年3月初次疫苗接种覆盖率 90%,相应的加强疫苗接种覆盖率 40%,我们预计中国医疗保健系统将面临严重的ICU短缺。为了防止卫生保健系统不堪重负，并将流行病浪潮的死亡人数减少到与流感季节相当的水平，需要同时增加老年人对疫苗的摄取，广泛分发抗病毒疗法或实施严格的NPIs。应强调通过确保获得疫苗接种和抗病毒治疗来保护弱势个体，以及坚持实施国家预防接种计划(例如，戴口罩、加强检测、社会距离和减少大规模聚集)，同时针对具体区域采取干预措施。从长远来看，改善通风、加强重症监护能力以及开发具有长期免疫持久性的新型高效疫苗将是关键的优先事项。
　　四、数字图例
　　图1 |基线情景下2022年3月至2022年9月中国的新型冠状病毒污染负荷预测。
　　a .每10，000人每日住院(非重症监护室)人数。
　　b、住院(非ICU)患者的流行病学状况。
　　c、住院(非ICU)患者年龄分布。
　　d、按年龄组和流行病学状况分列的每万名住院(非ICU)患者的分布。
　　e，每10，000人每日ICU入院人数。
　　f、ICU患者的流行病学状况。
　　g、ICU患者的年龄分布。
　　h、按年龄组和流行病学状况分列的每万名ICU患者的分布。
　　I、每万人每日死亡人数。
　　j、死亡的流行病学状况。
　　k，死亡的年龄分布。
　　l，按年龄组和流行病学状况分列的每万人死亡分布。
　　在图b、f和j中，易感是指没有接受新冠肺炎疫苗的个体；初级指的是那些已经接受了至少一剂新冠肺炎疫苗的个体，考虑到初级疫苗接种需要两剂的时间表；加强剂量指的是接受了第三次剂量的个体；康复指的是从新型冠状病毒感染中康复的人。数据以中位数表示，n=200次模拟的分位数分别为2.5%和97.5%。
　　图2 | 2022年3月至2022年9月基线情景下四种环境(中国、上海、山西和山东)不同临床结果的年龄特异性和总体发病率。
　　a .每1000人累计住院人数。
　　b，每1000人累计ICU入院人数。
　　c，每1000人的累计死亡人数。
　　中国代表＂全国平均水平＂。数字表示中位数，误差线表示n=200次模拟的2.5%和97.5%分位数。
　　图3 | 2022年3月至2022年9月乐观价值工程情景下，中国采用个体缓解策略时医院床位和ICU的预计需求和短缺。
　　a、医院(非ICU)床位的日常需求。
　　b、ICU床位日需求量。
　　在图b中，绿色虚线表示中国现有ICU床位的数量，插图显示ICU床位短缺的天数，作为与ICU床位容量相比的ICU床位短缺数量的函数。
　　插图中的曲线由具有8个自由度的B样条平滑。图例中包含的情景如下:亚单位疫苗是指在两剂灭活疫苗作为初免后，使用第三剂亚单位疫苗作为加强剂。为老年人接种疫苗是指为截至2022年3月18日尚未接种疫苗的约5200万 60岁人口接种疫苗。50%摄取和80%功效对应于50%症状病例接受抗病毒治疗，其在预防住院和死亡方面的功效为80%。100%摄取和89%功效对应于所有症状病例接受抗病毒治疗，其在预防住院和死亡方面的功效为89%。关闭学校和工作场所对应的情景是，在基线战略的顶部，所有学校和工作场所在疫情期间保持关闭。Rt: 3.0和2.0对应于假设不同水平的非药物干预导致生殖数值降低的情景。请注意，在基线方案中没有实施严格的非药物干预。数据以中位数表示，n=200次模拟的分位数分别为2.5%和97.5%。
　　图4 |乐观VE情景下，2022年3月至2022年9月采用个体减缓策略对中国新冠肺炎负担的预测影响。
　　a、累计住院(非ICU)人数。
　　y轴表示的情景如下:亚单位疫苗是指在两剂灭活疫苗作为初免后，使用第三剂亚单位疫苗作为加强剂。为老年人接种疫苗是指截至2022年3月18日，为大约5200万 60岁尚未接种疫苗的人接种疫苗。50%的摄取和80%的功效对应于50%的症状病例接受抗病毒治疗，在预防住院和死亡方面具有80%的功效。100%的摄取和89%的功效对应于所有有症状的病例接受抗病毒治疗，在预防住院和死亡方面有89%的功效。学校关闭对应的情景是，在基线战略的顶部，所有学校在疫情期间保持关闭。类似地，学校和工作场所关闭对应于这样一种情景，即在基线策略的顶部，所有学校和工作场所在疫情期间保持关闭。Rt: 3.0、2.5和2.0对应于假设不同水平的非药物干预(NPIs)导致生殖数值降低的情景。请注意，在基线场景中没有实现严格的NPI。数据以中位数表示，n=200次模拟的分位数分别为2.5%和97.5%。
　　图5 | 2022年3月至2022年9月中国乐观价值工程情景下组合缓解策略的预计医疗需求和死亡人数。
　　a、高峰医院(非ICU)床位占用率，红色数字表示高峰医院床位需求低于中国呼吸系统疾病的床位容量。
　　b，ICU床位高峰占用率，红色数字表示ICU床位高峰需求低于中国现有的ICU容量。
　　c、累计死亡人数，红色数字表示死亡人数低于中国年度流感相关死亡人数(即8.8万人死亡37)。
　　从最里面的同心圆到最外面的同心圆的圆形曼哈顿图表示采用不同干预措施的组合:同源(灭活)或异源(亚单位)加强方案；是否为截至2022年3月18日尚未接种疫苗的约5200万 60岁的人接种疫苗；接受抗病毒治疗，预防住院和死亡的有效率为80%或89%;50%或100%有症状的病例接受抗病毒治疗；Rt代表非药物干预的不同强度。Rt = 3.9对应于没有严格的非药物干预的情况。数据表示为n=200次模拟的中值。
　　五、方法
　　这项建模研究仅依赖于公开可用的汇总数据。因此，复旦大学(中国上海)公共卫生学院的机构审查委员会放弃机构审查和知情同意。
　　（一）新型冠状病毒传播和疫苗接种模型
　　我们开发了一个年龄结构的随机区室易感-潜伏-感染-去除-易感(SLIRS)模型(扩展数据图1)来模拟新型冠状病毒变异体在中国的传播。该模型考虑了新冠肺炎疫情之前中国的14个年龄组(0-2岁、3-11岁、12-17岁、18-24岁、25-29岁、30-34岁、35-39岁、40-44岁、45-49岁、50-54岁、55-59岁、60-64岁、65-69岁和 70岁)和年龄混合模式。该模型解释了初次和加强疫苗接种、疾病进展、抗病毒治疗和免疫力下降。所有隔间和参数在补充表3-4中定义。隔间之间的转换通过随机链二项式过程进行模拟43。例如，易感个体在时间t以年龄组a的感染力的速率移动到潜伏室。
　　基线模拟在2022年3月1日接种20个输入感染，并向前运行6个月。我们将5粒和10粒种子作为敏感性分析(补充图2)。感染新型冠状病毒病毒后，易感个体在变得具有传染性之前进入暴露(潜伏)区室(L)。
　　我们认为儿童和青少年比成人更不容易感染。补充图3给出了考虑各年龄组同质易感性的敏感性分析。根据无症状的特定年龄概率(1 ௦),暴露个体在进入无症状(IA)或有症状(IS)舱室之前，在他们的舱室中平均停留1/ߛ   =1.2天。在主要分析中，没有考虑无症状和有症状个体之间的传染性差异；然而，在敏感性分析中，无症状个体被认为比有症状个体的传染性低65%(补充图4)。有症状病例的年龄依赖性比例(   )需要住院治疗(h)，而其余有症状病例和所有无症状感染自然恢复(r)(扩展数据图1a)。我们假设无症状感染和未住院的有症状病例在各自的区间中平均停留1/ߛ   =5.6天，因此得出平均内在生成时间为6.8天，如之前对奥密克戎48的估计(补充表5)。
　　对于需要住院治疗的患者(h)，从出现症状到入院的平均时间为1/ߛ   =2.2天。我们假设住院病人不会传播病毒。我们将医院环境(H)分为两部分:普通病房(Hosp)和ICU病房(ICU)，如扩展数据图1b所示。一旦入院，患者要么留在普通病房直到出院，要么根据年龄相关的ICU入院风险转移到ICU。我们假设入住ICU的患者在入院的同一天进入ICU。根据相应的死亡风险，普通病房(或ICU)中的患者可以留在普通病房(或ICU)直到他们出院或死亡。我们假设所有死亡都发生在住院病人中。
　　为了捕捉新的可用抗病毒治疗的潜在影响，我们将有症状的病例(IS)分为两类:在症状出现后及时接受抗病毒治疗的病例和没有接受抗病毒治疗的病例(见扩展数据图1c)
　　所有隔室和过渡流被复制成平行分支，代表初次(V)和加强(B)接种(扩展数据图1d)。我们假设只有S区室中的易感个体有资格进行初次接种。为了描述推荐的两剂初次疫苗接种(目前在中国广泛使用的两种灭活疫苗:Sinovac/CoronaVac和Sinopharm/BBIBP-CorV的共同疫苗接种),室V被进一步分为两个疫苗接种层(V1和V2 ),分别区分接受一剂或两剂疫苗的个体。只有完成初次疫苗接种的未受感染个体才会在初次疫苗接种计划完成6个月后接受加强注射(b)(1/ )。平均14天后(1/  ଵ、1/  ଷ和1/  ସ)，每剂疫苗产生一种疫苗保护(V1e、V2e、Be)。
　　我们使用＂渗漏＂疫苗模拟VE对抗感染，其中所有接种疫苗的个体暴露于较低的感染风险，这是未接种疫苗个体的1-5倍50。像疫苗接种诱导的保护一样，感染诱导的免疫力随着时间的推移而减弱(扩展数据图1d)。在第二剂疫苗接种后平均180天(1/   )，初次接种的个体进入新的区室(＂疫苗效力减弱＂，v2w)；这个隔间里的人准备好接受加强注射了。同样，在加强注射后180天(1/   )，加强的个体移动到新的区室(＂疫苗效力减弱＂，BW)。感染诱导免疫的减弱以不同于疫苗的方式起作用。从SARS-CoV-2感染(r)中康复的个体在平均1/   天数呈指数分布的持续时间内受到相同变体的保护而免于再次感染，之后他们移回易感区室。补充表6.51定义了疫苗- ad感染诱导免疫过程的转换率。补充表1报告了疫苗保护不同阶段针对不同临床终点的ve。详情见疫苗效力部分。
　　（二）新冠肺炎负担模型
　　1、特定年龄风险
　　为了衡量负担(即住院、ICU入院和死亡)和医疗保健系统的压力，我们依赖于中国香港特别行政区奥密克戎流行中未接种疫苗个体的年龄特异性感染死亡风险(IFR)和感染住院风险(IHR)。
　　香港卫生防护中心公布按年龄组和疫苗接种情况分类的报告病死率(CFR)，并将报告病例的年龄分布与常住人口进行比较。由于累积报告病例的年龄分布与香港特别行政区2021年底的常住人口非常相似，我们假设未检测到的感染与报告病例的年龄分布相同。因此，我们通过将未接种疫苗个体的年龄特异性病死率除以总感染报告率来估计agespecific IFR。一份关于香港第五波新冠肺炎病毒的报告估计，截至2022年4月21日，约有450万香港居民受到感染，截至当天，累计报告病例118万例。我们通过将估计的IFR除以未完全接种疫苗的住院患者(HFR)的年龄特异性死亡风险，进一步计算来自香港奥密克戎 wave39的年龄特异性IHR(个人通讯，香港大学李嘉诚医学院公共卫生学院Benjamin J. Cowling教授)(补充表7)。
　　对于住院患者的年龄特异性ICU入院风险，我们通过感染奥密克戎变异体(19.0%)和感染祖先血统(6.4%)的未接种疫苗住院患者的总体ICU入院风险的比率，调整了与中国报道的祖先血统相关的ICU入院风险。补充表7-8列出了疾病进展的年龄特异性风险估计值。
　　2、住院和ICU停留时间
　　我们将住院时间设定为6天；根据对香港奥密克戎流行的观察，非重症监护病房住院治疗死亡病例应考虑8天(个人交流，香港大学李嘉诚医学院公共卫生学院Benjamin J. Cowling教授)。我们假设ICU LoS为8天，与参考文献一致。
　　3、医疗资源
　　截至2020年，中国共有910万张病床。其中314万预留给呼吸系统疾病(包括内科、儿科、感染科、ICU等科室的病床)，其中6.4万为ICU。
　　4、上海奥密克戎爆发的模型验证
　　我们根据中国上海奥密克戎 BA.2变异体爆发的现场数据校准了有症状病例的传播率和比例。我们使用贝叶斯方法来估计上海疫情初始阶段(2022年3月1日至8日)的净再生产数Rt，在此之前实施了严格的控制措施。
　　该方法基于对有症状病例的流行曲线的分析和对世代时间的了解，假定世代时间呈伽马分布，平均为6.8天(形状=2.39，尺度=2.95)，如之前研究48中对奥密克戎变异体的估计。平均再现数Rt的结果估计值是3.4。然后，我们遵循Marziano等人61中基于下一代矩阵(NGM)的方法，根据估计的繁殖数计算模型传播率，同时考虑疫苗诱导的群体部分保护。当去除疫苗接种的影响时，我们估计2022年上海爆发之初奥密克戎 BA.2变异体的繁殖数R为3.9。这种估计是以2022年3月初的实地情况为条件的，在那里，虽然没有实施严格的NPIs，但口罩要求仍然存在，人口的行为可能与疫情前的标准不同。
　　在上海疫情爆发的整个过程中，经常进行全市范围的筛查，从而能够识别大多数受感染的个人，无论是否出现症状。因此，为了估计症状和感染之间的联系，我们模拟了上海人群的房室模型(也考虑了城市特定的疫苗接种率),假设Rt为3.4。然后，我们通过一个比例因子来调整发生症状的年龄特异性概率，选择该比例因子来拟合2022年3月1日至4月8日期间上海有症状和无症状感染的曲线(扩展数据图2)。我们进一步通过初始阶段(2022年3月1日至8日)在上海观察到的确诊病例占总感染病例的比例(3.50%)调整了校准的出现症状的年龄特异性概率，以此调整到2022年3月1日至4月28日(9.24%)
　　最后，作为敏感性分析，我们还使用较短的生成时间校准了模型，与英国Delta变量的估计值(4.7天)一致(补充图5)。
　　5、接种疫苗缓解
　　自2020年12月以来，中国开展了大规模疫苗接种活动。2021年10月3日，在至少提前6个月完成初次疫苗接种的18岁以上个体中，启动了同源加强疫苗接种活动(依赖于与初次灭活疫苗注射相同的疫苗)。截至2022年4月12日，超过90%的3岁以上人口完成了初次疫苗接种，超过50%的人口接受了加强剂量。与其他年龄组相比(3-11岁、12-17岁和18-59岁年龄组分别有86.4%、100%和92.3%的人完全接种疫苗)，年龄 60岁的人的疫苗接种覆盖率最低(约80%)，相当于约5200万未接种疫苗的人。
　　从2022年3月1日起，在基线分析中，同源加强剂的首次使用设定为每天500万剂。对使用亚单位、mRNA和载体疫苗的异源加强免疫接种进行了敏感性分析(补充图6)。模型中考虑的异源和同源加强剂之间的唯一差异是疫苗效力(补充表1中报告的值)。补充图7显示了基线情景下不同时间和不同年龄组的疫苗覆盖率。
　　6、疫苗效力
　　我们针对不同的临床终点(即感染、有症状的疾病、住院、死亡)和后续传播考虑了不同的血管性痴呆。如补充表1所示，考虑了在以下五个时间点针对这些临床结果的VEs:接受第一剂后14天、接受第二剂后14天、加强剂量后14天、初次2剂疫苗接种第二剂后6个月(2W)和加强剂量后6个月(BW)。考虑到VEs的衰退，无论是在第二剂初次疫苗接种后6个月还是在加强剂量后，接种的个体分别进入＂效力减弱＂区室2W和BW。
　　在香港或巴西的奥密克戎浪潮期间，评估了接受两剂灭活疫苗、使用灭活疫苗的同源加强剂和使用mRNA疫苗的异源加强剂后VEs对症状性疾病、住院和死亡的影响。
　　对于其他没有现场评估的ve，我们使用了一个经过验证的统计模型70，根据不同加强方案和时间点之间的奥密克戎中和抗体滴度(NATs)水平预测疫苗保护作用，如补充表9所示。奥密克戎变体显示出非常高的免疫逃逸潜力。Peiris等人75发现，与针对祖先谱系(低免疫逃逸情况)的NATs相比，在施用两剂灭活疫苗后6个月和施用加强剂量灭活疫苗后1个月，针对奥密克戎的NATs水平分别降低了6.4倍和9.7倍。我们进一步对高免疫逃逸情况进行了敏感性分析，认为与针对祖先谱系的情况相比，在施用两剂和加强剂量的灭活疫苗后，针对奥密克戎的NAT降低了19.1倍。对于针对症状性疾病、住院和死亡的ve，我们使用条件ve，根据补充表10中的公式计算。
　　7、通过抗病毒疗法缓解
　　一种国产的单克隆中和抗体疗法(BRII-196/BRII-198组合)和一种进口的抗病毒疗法(利托那韦片/利托那韦片组合)已被批准在中国紧急使用5，26。
　　在基线方案中，我们不考虑抗病毒治疗。为了量化抗病毒治疗的缓解作用，我们模拟了两种替代方案:i) 50%的有症状的病例将接受抗病毒治疗，其预防住院和死亡的功效为80%(与中国制造的BRII-196/BRII-198组合的估计值一致)，以及ii) 100%的有症状的病例将接受抗病毒治疗，其预防住院和死亡的功效为89%(与进口的尼马特雷韦片/利托那韦片组合的估计值一致)。只有年龄 12岁的有症状病例才有资格接受新冠肺炎抗病毒治疗25(补充表6)。50%治疗摄取方案的基本原理是，并非所有有症状的病例都可以被迅速识别，从而导致要么在症状发作后很久才接受治疗(因此抗病毒治疗的有效性降低)，要么完全错过潜在的合格个体。100%接受治疗的情况代表了一种理想的情况，在这种情况下，所有符合条件的有症状的感染都在疗效最大时接受治疗。
　　8、通过NPI缓解
　　我们以两种方式测试了NPIs的影响:1)通过从基线混合模式中删除在学校或工作场所发生的接触，实施全国学校关闭或全国学校和工作场所关闭(补充图1)；2)在各年龄组之间均等地减少有效接触，这被建模为再生数量的减少；具体来说，我们认为Rt = 2.0、2.5、3.0和3.9代表不同强度的NPI(补充表5)。
　　9、中国人口的地理异质性
　　为了说明中国内部的异质性，我们对其他三个高度多样化的背景进行了基线分析:I)疫苗覆盖率相对较低的城市化环境(上海)，ii)疫苗覆盖率相对较低的农村环境(中国中部省份山西)，以及iii)疫苗接种率高的环境(东部沿海省份山东)。在我们的分析中，这些设置在初次和加强疫苗接种覆盖范围、人口年龄结构、人口接触模式42、可用医院床位和ICU数量31方面有所不同(补充表2和补充图1)。在6个月的模拟期内，将三种环境中不同临床终点的总体和年龄特异性发病率与＂全国平均水平＂进行比较。
　　10、统计分析
　　对于每个场景，进行了200次随机模拟。这些模拟的结果决定了按年龄划分的有症状感染、住院、ICU住院和死亡人数的分布。我们将95%可信区间定义为估计分布的分位数0.025和0.975。
　　11、数据可用性
　　本研究中使用的数据在补充信息中提供，可通过https://github.com/DXWsola1015/Model_Omicron_China. GitHub上的代码获得。
　　12、代码可用性
　　本研究中使用的代码可在https://github.com/DXW-sola1015/Model_
　　Omicron_China.GitHub上获得。
　　参考：略
　　原文网址https://www.nature.com/articles/s41591-022-01855-7