猪器官即将拯救人类

　　贝内特接受基因编辑猪心脏移植后存活了两个月。（资料图/图）
　　2022年是异种器官移植取得突破性进展的一年。近日，人猪异种器官移植入选中国《科技日报》2022年国际十大科技新闻、英国《自然》杂志十大科技新闻以及美国《麻省理工科技评论》2023年十大突破性技术等重磅科技榜单。
　　异种器官移植最大的突破来源于2022年年初的活体临床试验。2022年1月10日，美国马里兰大学医学院宣布，首次成功将经过基因改造的猪心脏移植到一个严重心脏病患者体内，这名患者是57岁的大卫·贝内特（David Bennett），除了严重的心脏病，他还有慢性轻度血小板减少症、高血压等疾病，无法满足人体器官的移植标准，因此在本人和家属知情同意情况下接受了实验性的猪心脏移植。心脏供体来自一头经过10个基因改造的猪，以降低免疫排斥反应。患者接受心脏移植手术后刚开始时感觉良好，但是60天后死于心脏衰竭。虽然猪的心脏在患者体内存活时间很短，但是这无疑是异种器官移植领域近年来最重大的进展，预计未来几年将会有更多的异种器官移植临床试验。
　　贝内特接受基因编辑猪心脏移植后存活了两个月。
　　为什么要进行异种器官移植呢？主要是器官移植供体缺口太大，美国每年大概有超过10万人排队等待器官移植，中国则大概有30万人。由于人体器官主要靠器官捐献，大多数患者最后都因为等不到合适的器官而死亡，全球大概只有不到10%的患者最后等来了器官。由于动物的器官比较容易获得，因此有人提出将动物的组织器官移植到人体。
　　最早的异种器官移植记录可以追溯到20世纪初。早在1906年，法国外科医生马太·雅布莱将猪的肾脏移植给一位49岁的肾功能紊乱女患者。之后50年里，断断续续有医生尝试将动物的肾脏移植给人类患者，效果均不理想，患者大多都在移植几天甚至几个小时内死亡。
　　值得一提的是，其间还有人利用这种异种器官移植骗钱，不是以治病的名义，而且声称可以返老还童或者改善性功能。其中俄罗斯外科医生瑟奇·沃罗诺夫开发了一种＂返老还童＂移植疗法，将黑猩猩或狒狒的睾丸切成片，当然不是用来爆炒腰花，而是插入到人的睾丸内，不少人闻讯而来尝试这种＂疗法＂，但是这种疗法不久就被证明毫无作用，还会产生一系列副作用，甚至危及生命。无独有偶，一个名为约翰·布林克利的美国冒牌医生则将山羊睾丸切片插入到男性阴囊内，声称可以改善性功能，骗了不少人，最后自己也身败名裂。
　　到20世纪60年代，异种器官移植开始回归理性，科学家发现异种器官移植之所以失败，主要原因是人体免疫系统对外来移植物的免疫排斥反应，并据此发明了一些免疫抑制剂。这种免疫抑制剂既用于人与人之间的同种器官移植，也可用于人与动物之间的异种器官移植。
　　在免疫抑制剂的帮助下，一些医生相继将灵长类动物的肾脏、肝脏和心脏移植到患者体内，其中肾脏异种移植最长存活时间达到了9个月，肝脏异种移植最长存活时间也有7个月。1984年，美国医生伦纳德·贝利将狒狒心脏移植到一名罹患左心发育不全综合征的新生女婴体内，该患儿存活了20天，这是首次关于动物与人类心脏移植活体试验记录。
　　大家不难看出，前期的一些异种器官移植主要采用灵长类动物，因为灵长类动物遗传上跟人类最为接近，不过利用灵长类动物进行异种器官移植面临巨大伦理争议，而且灵长类动物数量其实也比较少，无法完全满足需求，另外对灵长类动物进行基因操作难度也比较大。＂猴哥＂不行，有人将目光投向＂二师兄＂。因为猪的器官与人的器官在大小、结构、功能等方面都比较接近，而且生长周期短，繁殖快，最主要的是猪的器官经过基因改造可以个性定制和规模生产，因此猪成为目前异种器官移植研究和应用的主要供体。
　　不过，猪与人类在物种上还是有不小差距，免疫排斥反应非常强烈。不同物种之间的细胞表面存在一些特殊抗原分子，是免疫系统区分＂自己人＂和＂敌人＂的主要标志物。通过这些抗原分子，人体免疫系统很快就能识别出猪的细胞，并对它们发起攻击，不让猪的细胞、组织和器官在自己的地盘＂落地生根＂。
　　显然，单纯依靠免疫抑制剂在降低人猪免疫排斥反应方面所能发挥的作用非常有限。随着基因工程技术的兴起，科学家开始利用转基因技术和基因编辑技术，将猪细胞表面容易引发免疫排斥反应的抗原分子或者其他存在安全隐患的蛋白去掉，同时让猪的细胞表达一些人体蛋白分子，尽可能将猪细胞＂伪装＂成人类的细胞，希望可以逃过人体免疫系统的＂追杀＂，降低免疫排斥反应的强度，让猪器官能在人体内长期存活下去。
　　从上世纪90年代开始，异种器官移植研究更加符合科学规范的要求，不像之前直接就开展人体试验，而是先开展临床前动物实验，动物实验证明安全有效，并通过药监局批准之后，再开展人体临床试验。科学家将基因工程猪的器官移植到黑猩猩、狒狒或猴子等灵长类动物身上后，肾脏移植最长可存活超过400天，肝脏移植存活时间最长可超200天，异位心脏移植（保留原有心脏）可存活900天以上，同位心脏移植（完全替换）可存活60天。
　　2020年12月，美国食品药品监督管理局批准全球首例基因编辑猪既可用于食品，也可用于医学用途，为异种器官移植的临床试验铺平了道路。除了全球首例人猪心脏移植临床试验，科学家还在脑死亡患者身上开展了异种器官移植的研究。2021年9月，美国阿拉巴马大学研究人员首次将猪的肾脏移植到脑死亡的患者体内，猪肾脏在人体只存活了3天。同年10月，纽约大学朗格尼健康中心的研究人员将基因编辑的猪肾脏移植给了一位脑死亡的女性。2022年7月，该团队又成功将两颗经过基因改造的猪心脏分别植入两名脑死亡者体内，术后未观察到早期排异迹象。
　　中国的异种器官移植研究也已进入临床前试验阶段。2022年10月，空军军医大学西京医院宣布，国际首例六基因编辑猪-猴多器官、多组织同期联合移植手术获得成功，实现了异种器官移植领域多器官多组织移植零的突破。这个基因编辑猪敲除了三个抗原基因，同时转入三个人体识别因子基因，由潘登科博士领导的成都中科奥格生物科技有限公司研发团队培育而成，目前该公司已在四川省资中县建成中国首家异种大器官移植医用猪培育基地，先后培育了十多种用于异种器官移植的基因编辑猪。西京医院研究团队通过获取1头基因编辑猪的肝脏、心脏、肾脏3个脏器，以及角膜、皮肤、骨骼3个组织，分别为4只受体猴同期实施肝肾联合移植、心脏移植、角膜和皮肤移植、骨骼移植。在手术后20天内，4只受体猴及移植器官、组织存活良好。这项研究为我国异种器官移植临床试验奠定了良好基础。
　　随着研究的深入，未来将有更多的异种器官移植临床试验，猪器官拯救人类生命的日子也指日可待了。
　　南方周末特约撰稿 汤波