2022年细胞自噬相关综述速递

　　自噬作为细胞代谢的重要一环，就像是人体内的＂智能回收站＂，承担处理异常、冗余物质并为再造新分子提供材料的任务，帮助维持机体内的稳态平衡。它与衰老、疾病的联系复杂多样，同时也引人注目。作为一种基本的细胞代谢过程，可以促进细胞稳态平衡、分化、发育和生存过程，并通过溶酶体来降解包括核酸、蛋白质、脂质和细胞器等分子和亚细胞组分。
　　自噬的启动需要ULK1激酶复合物，该复合物由AMPK和mTOR分别作为激活剂和抑制剂紧密调控。AMPK通过磷酸化激活ULK1。由包含FIP200、ATG13和ATG101的ULK1复合物刺激III类磷脂酰肌醇3-激酶（PIK3C3）复合物，该复合物由BECN1（可被BCL-2抑制）、AMBRA1、ATG14L、VPS15和VPS34组成。随后，该复合物产生大量磷脂酰肌醇3-磷酸（PtdIns3P），导致WIPI蛋白的招募，并从之前的膜中恢复ATG9阳性囊泡，招募ATG5-ATG12-ATG16L1（E3）复合物。LC3首先被ATG4蛋白酶裂解形成胞质LC3- I，进一步被E1（ATG7）、E2（ATG3）和E3元件识别，使其与磷脂酰乙醇胺（PE）结合。在这个过程之后，LC3-I被称为LC3-II。LC3-II结合到含有LIR的自噬受体（AR；例如p62）绑定目标货物使之降解。自噬体与溶酶体的融合主要是通过RAB蛋白、SNARE蛋白和HOPS复合体介导。融合后，货物被溶酶体水解酶降解，降解产物可被细胞重复使用。与外膜结合的LC3-II被ATG4裂解，重新用于新一轮的脂化。
　　在此整理近期发表的自噬相关高分综述 ，另附每篇文章的原文链接，有助于了解最新的自噬研究进展，感兴趣的文章可跳转具体链接研读全文。
　　1. Autophagy regulation by RNA alternative splicing and implications in human diseases
　　Nat Commun（IF 14.919）
　　Pub Date: 2022-03-18
　　自噬和 RNA 选择性剪接是两个进化上保守的过程，涉及重叠的生理和病理过程。然而，功能连接的范围并没有很好地定义。该篇综述主要考虑了选择性剪接和自噬相关基因同种型的产生在自噬调节中的作用。回顾了 RNA 可变剪接机制的变化和可变剪接异构体的产生对自噬的影响，特别关注疾病相关性。使用靶向选择性剪接和自噬的药物以及选择性调节单个自噬相关蛋白异构体被认为是治疗策略。
　　原文链接：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9117662/
　　2. The multifaceted role of autophagy in cancer
　　Embo J（IF 11.598）
　　Pub Date: 2022-05-10
　　自噬是一种细胞降解途径，在维持细胞稳态中起多种作用。饥饿、细胞器损伤或蛋白毒性聚集体引起的细胞应激会增加自噬，自噬利用溶酶体酶的降解能力来减轻细胞内应激。早期研究表明自噬在抑制肿瘤发生中的作用。然而，基因工程小鼠模型和体外细胞研究的工作现在表明，自噬可以促进癌症或抑制癌症。该综述总结了自噬对癌症发生、进展、免疫浸润和代谢的影响。还讨论了在临床上针对自噬进行药理学靶向的努力，并强调了未来的探索领域。
　　原文链接：https://www-embopress-org.proxy.library.carleton.ca/doi/full/10.15252/embj.2021110031
　　3. The dual role of autophagy in acute myeloid leukemia
　　J Hematol Oncol（IF 17.388）
　　Pub Date: 2022-05-07
　　急性髓性白血病 (AML) 是一种在老年患者中普遍存在的严重血液系统恶性肿瘤，识别 AML 的潜在治疗靶点非常困难。自噬是一种依赖溶酶体的分解代谢途径，参与各种癌症的肿瘤发生和/或治疗。越来越多的证据表明，自噬在 AML 和抗癌反应的发生和进展中起着关键作用。这篇综述描述了与 AML 基因改变相关的自噬的多方面功能的最新更新。还总结了自噬相关基因作为 AML 肿瘤发生的潜在预后预测因子和驱动因素的最新证据。然后，讨论了自噬和肿瘤细胞代谢之间的串扰对 AML 进展和抗白血病治疗的影响。此外，一系列自噬调节剂，即抑制剂和激活剂，被描述为 AML 的潜在治疗剂。最后，我们描述了自噬调节疗法在临床实践中的转化。AML 中的自噬是一把双刃剑，需要更深入地了解自噬影响 AML 肿瘤发生和抗白血病反应中的双重功能。
　　原文链接：https://jhoonline.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13045-022-01262-y
　　4. The contribution of altered neuronal autophagy to neurodegeneration
　　Pharmacol Therapeut（IF 12.31）
　　Pub Date: 2022-03-26
　　与改变的蛋白质稳态相关的细胞功能缺陷和相关的病理细胞内物质的进行性积累是涉及许多神经退行性疾病（包括阿尔茨海默病和帕金森病）发病机制的关键过程。自噬是一种重要的机制，它通过去除长寿的蛋白质或有缺陷的细胞器来确保神经元的健康，并通过这样做防止中枢神经系统内的细胞毒性和死亡。大量证据表明，阿尔茨海默病、帕金森病和中枢神经系统创伤（包括脊髓损伤和创伤性脑损伤）中的神经元自噬途径发生了改变。这篇综述旨在总结关于改变神经元自噬在大脑健康和这些病理状况中所起的作用的最新研究，以及如何利用这些知识来开发针对它们的新疗法。
　　原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0163725822000729?via%3Dihub
　　5. Autophagy in muscle regeneration: potential therapies for myopathies
　　J Cachexia Sarcopeni（IF 12.91）
　　Pub Date: 2022-04-17
　　自噬通常是降解细胞质成分、蛋白质聚集体和/或细胞器的一种生理过程，作为营养分解的机制，以及作为细胞结构的调节剂。其生物学功能包括代谢应激适应、干细胞分化、免疫调节和疾病调节等。目前的研究证明，自噬功能障碍可能通过损伤肌纤维再生而促成某些肌病的发病机制。自噬抑制的研究也表明自噬在肌肉再生中的重要性，而自噬的激活可以恢复某些肌病的肌肉功能。该综述旨在报道自噬对肌肉再生的作用机制，为通过调节自噬治疗再生缺陷型肌病提供相关参考。结果表明，自噬调节肌肉再生的关键机制之一是影响肌肉干细胞（MuSCs）的分化命运，包括静止维持、激活和分化。自噬（细胞器/蛋白质降解、能量促进和/或其他）的作用在修复过程的不同成肌阶段有所不同。当肌肉处于稳态时，基础自噬可以通过更新细胞器和蛋白质来维持 MuSCs 的静止状态和干性。损伤后，增加的自噬通量有助于满足 MuSC 在激活和增殖过程中的生物能量需求。通过线粒体重塑，分化过程中的自噬可以促进成肌细胞的代谢转化并平衡线粒体介导的细胞凋亡信号。成熟肌纤维中的自噬对于坏死肌纤维的降解也是必不可少的，并且可能通过影响肌纤维的分泌谱或支持细胞的募集来影响 MuSC 的动力学。除成肌细胞外，自噬在调节肌肉微环境中非成肌细胞的功能方面也发挥着重要作用，这对于肌肉的成功恢复也是必不可少的。自噬可以通过巨噬细胞的募集和极化来调节肌肉再生过程中的免疫微环境，而内皮细胞中的自噬可以以血管生成或非血管生成的方式调节肌肉再生。药物或营养靶向自噬已被初步证明可通过促进肌肉再生来恢复肌病中的肌肉功能，进一步了解自噬在参与肌肉再生过程的各种细胞中的作用和机制将有助于制定更有效的组合治疗策略。
　　原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jcsm.13000
　　6. Coordinative regulation of ERAD and selective autophagy in plants
　　Essays in Biochemistry（IF 8.0）
　　Pub Date: 2022-05-25
　　泛素-蛋白酶体途径和自噬途径是两大类主要的蛋白质降解途径，它们通过调控不同关键蛋白的稳定性，参与植物生长发育和对不同环境胁迫的适应过程。多年来，科学家对它们的作用机制进行了深入的探究。内质网相关的蛋白质降解（ERAD） 由位于内质网膜的泛素结合酶和泛素连接酶组成，介导错误折叠蛋白或某些正确折叠蛋白的泛素化修饰和蛋白酶体依赖的降解，进而参与植物生长发育和胁迫响应过程。选择性自噬（Selected autophagy） 依赖于选择性自噬受体，受体同时结合底物蛋白 （或底物蛋白上的修饰） 和自噬相关蛋白Atg8，从而将底物转运到自噬体降解。内质网相关蛋白质降解和选择性自噬均在缓解内质网胁迫中发挥重要作用，近年多项研究证明，二者在缓解内质网胁迫中可以协同作用。中科院遗传发育所谢旗课题组长期致力于泛素降解途径和囊泡运输关键组分在植物适应环境胁迫中的作用研究，报道了多项它们在激素信号 （如ABA） 和植物响应非生物胁迫中的工作。该综述重点总结了内质网相关蛋白降解和选择性自噬在缓解植物内质网胁迫中的协同作用 （图） ，并总结了植物中已报道的选择性自噬受体。
　　原文链接：https://doi.org/10.1042/EBC20210099
　　7. Unraveling the Roles of Protein Kinases in Autophagy: An Update on Small-Molecule Compounds for Targeted Therapy
　　Journal of Medicinal Chemistry（IF 7.446）
　　Pub Date: 2022-04-07
　　蛋白激酶是一类催化蛋白质磷酸化的酶，在调节细胞增殖、凋亡和代谢等生物功能，特别是细胞自噬中发挥着关键作用。众所周知，细胞自噬是维持细胞完整性和基因组稳定性的重要机制。随着这一过程的进一步探索，细胞自噬在人类疾病中的重要生理意义正逐渐被揭示。那么，利用小分子化合物调节细胞自噬相关激酶是否能成为治疗人类疾病的潜在策略？近日，四川大学华西医院胃肠外科陈亿教授与生物治疗国家重点实验室的刘博教授团队系统阐述了一些重要的细胞自噬相关蛋白激酶的分子机制。此外，还总结了一系列调控激酶的小分子化合物，以期拓宽靶向小分子药物的范围，为新药的研发提供线索。细胞自噬相关蛋白激酶根据其最终信号转导作用分为三类：正向调节、负向调节和双向调节。例如，AMPK被报道几乎参与了生物体的全部生理代谢活动，如碳水化合物代谢、脂质代谢、蛋白质代谢等，并负责调节能量变化，维持机体的平稳运行。酵母同源蛋白AMPK (SNF1) 最初被认为是自噬的积极调节因子。然而，后来AMPK被发现在哺乳动物细胞也通过多种途径调控自噬。例如，当ATP水平很低，如在缺血、缺氧和饥饿情况下，AMPK活化，并抑制mTORC1和诱导自噬。有趣的是，AMPK在低级别真核细胞或TSC2敲除的小鼠细胞中直接磷酸化Raptor，从而抑制mTORC1活性，促进自噬。因此，AMPK被定义为具有正调控功能的自噬蛋白激酶。此外，该综述中还依次列举了ULK1、DAPK、PINK1等正向调控蛋白激酶，负调控作用的PI3K/AKT/mTOR、GSK-3等。有趣的是，在该综述中，对自噬具有双向调控作用的RAS/RAF/MEK/ERK和eEF2K蛋白激酶其也被详细阐述。迄今为止，一系列调控自噬相关激酶的小分子已经被设计和发现，包括PI3K抑制剂 (如GDC-0032和NVP-BKM120)、AKT抑制剂 (如MK-2206和periifosine)、ULK1激活剂 (如BL-918和LYN-1604)、ERK抑制剂 (如SCH772984和GDC-0994)。刘博教授团队系统总结了近年来调控自噬蛋白激酶的小分子化合物，并对其药理机制和疾病类型进行归纳总结。此外，该团队基于Alphafold提供自噬蛋白激酶的空间结构，试图提示读者利用人工智能技术设计和发现越来越多的自噬调节剂。
　　原文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.1c02053
　　当然了，如果想更全面的了解自噬，可以参考最新的第四版＂ 自噬指南 ＂