李彦宏的这个野心太大了

　　出品 虎嗅医疗组
　　作者 陈广晶
　　题图 视觉中国
　　李彦宏的AI＂黑马＂终于闯进医药圈了？
　　中秋节前，百度CEO李彦宏牵头创办的百图生科，在北京举办了北京中心实验室开业仪式，同时首次正式对外披露了其基于生物计算引擎de novo设计的免疫机器人（＂ImmuBot＂），后者目标是实现对免疫系统的精准重编程，治疗上百种免疫相关疾病。
　　所谓的免疫机器人，就是一种新型蛋白质药物，由多个免疫功能弹头、组织导航弹头、微环境传感器、可编程控制器等构件组装而成，可以实现传统抗体药物无法实现的复杂作用机制。
　　可以理解它是一类通过调节免疫系统起效的多靶点生物药。此次启动的作为 ＂高通量免疫实验系统＂核心基地的北京中心实验室、和已经启用的苏州实验室，都是助力其研发的关键力量。
　　经过近2年的摸索，百图生科在定位上希望强化其＂药企＂的属性。他们研发的目标也直接锚定在＂first-in-class＂（全球新）药物。＂我们是造药新势力，对标的基因泰克。＂百图生科CEO刘维强调。当前Biotech（生物科技）主导新药研发的局面，就是从基因泰克开始的。
　　抛开其他的不说，就只是专注研发＂first-in-class＂药物一条，就足以让百图生科超越一众AI+制药企业和大多数专注研发的中国创新药企了。毕竟，目前中国大多数新药研发仍然停留在＂跟随＂阶段，还远远做不到＂原创＂。
　　因此，百图生科的＂对免疫系统精准重编程＂目标一旦成功，影响或更加深远。
　　李彦宏在医、药领域的野心由来已久。百度早在2015年就创办了医疗事业部，后来虽然裁撤了医疗事业部，但是仍然在相关领域投资，并上线了百科医典。与大多数科技巨头类似，他们也没能真正杀入医疗领域。近年来，投资重点逐渐转向了制药领域。
　　李彦宏对百图生科非常看重。早在百图生科正式运营之前，已有报道透露，李彦宏计划3年内融资20亿美元，用于生物药研发。他个人前期投入的资金就达百亿元人民币。他手下＂虎将＂百度风投原CEO刘维，不仅是联合创始人，还直接下场全面操盘。
　　为了摆脱＂互联网公司的惯性＂，李彦宏和刘维撇开了百度，用个人资金投资。
　　事实上，作为跨界进入制药行业、毫无新药研发经验的初创公司，百图生科一心只做first-in-class药品，还是有冒进之嫌的。
　　据接近百图生科的人士向虎嗅透露，公司内部也曾有人认为可以对外提供一些CRO服务，这样会有现金收入、更加务实。＂不过，李彦宏不愿意做这个（CRO）。＂
　　李彦宏开发的创新药是什么？是什么令他如此坚持？新模式将怎样影响中国创新药行业，又面临怎样的挑战？
　　最终目标：人造免疫系统？
　　百图生科的药品研发模式与以往大不相同。
　　＂我们努力搭建一套高通量（可理解为：可同时对大量样本进行操作）的免疫试验系统，最主要就是要以复杂来驾驭复杂。＂百图生科CEO刘维表示。
　　第一个＂复杂＂，是指复杂的药物作用机理。免疫机器人就是基于这类机理诞生的＂武器＂。
　　百图生科认为，人体的免疫系统内已经有很多天然的＂免疫机器人＂，它们在免疫系统内有很强的感知能力、条件触发能力，也携带着多个＂弹头＂，针对多个靶点起效，对各种情况做出反应。而它们一旦失灵，也就出现了各种健康问题。
　　百图生科模拟自然状态设计出来的免疫机器人，就是要通过调控，甚至是修复这些失灵的免疫系统来治疗疾病。
　　第二个＂复杂＂，就是指复杂的免疫相关疾病。免疫系统不仅组成是复杂的，每个细胞都有上万个蛋白在起作用，而且它们之间的相互调节还更加复杂。至今仍然有包括自身免疫疾病在内的诸多难题没有被解码。
　　而现在的药往往是以＂简单驾驭复杂＂，也就是用作用在单一蛋白上的药物，去解决复杂的免疫问题，常常会＂按下葫芦又起瓢＂，容易出现免疫逃逸、免疫耐药等，造成药品有效性和安全性上的问题。
　　＂要对付这么复杂的免疫系统，就需要更复杂的MOA（药物的作用机制）去驾驭。＂刘维解释说，需要几个免疫细胞的序贯激活。
　　这也就是所谓＂以复杂驾驭复杂＂的关键所在。
　　＂就像乐高积木。＂他比喻这种机器人说。这是一种＂下一代复杂蛋白质药物＂多弹头的组合，可以让药物拥有更好的免疫功能。＂一个蛋白调控不了，我们用两个蛋白、三个蛋白去调控它。＂
　　这个原理不算复杂，实现的过程却是浩大的工程。其中，寻找＂弹头＂，赋予这些＂弹头＂敏锐感知环境，并对特定环境做出特定反应等，都需要借助新的技术。
　　以往要找出某种具有特异性的蛋白，研究者只能靠生物实验一轮一轮的筛选，可能要筛选几万、几十万种蛋白，筛选成本高。而现在生物计算的方式，在虚拟空间内可以完成这种筛选。
　　再给这些＂弹头＂加上＂传感器＂＂逻辑门＂等，就可以敏锐感知微环境，并在特定环境，比如肿瘤微环境中触发。
　　这不仅可以用于肿瘤药开发，在罕见病等小病种药物开发领域也有应用的空间。高通量模拟实验室，作为验证体系，使这种＂复杂驾驭复杂＂体系形成了闭环。
　　在此基础上，百图生科正在构建一个大型的创新药物资产组合，包括10余类自主靶点挖掘项目、30余个构件研发项目、10余个自主和合作药物研发项目，涉及中国高发的胃癌、肝癌等大批肿瘤和自免疾病。
　　据透露，百图生科的第一批新药预计将在明年进入临床。这或许也是他们高调喊出＂对标基因泰克＂的底气所在吧。
　　具有4大特点免疫机器人。百图生科提供。
　　而百图生科之所以能够这么快做出成果，也得益于百度长期对生物制药的关注。
　　据刘维介绍，百度的风险投资已经投了多家AI药物设计公司、做生物传感器的公司，以及其他多种前沿生物技术。＂做百图生科很大的原因，也是希望能有机会把这些单点技术充分整合在一起，再跟AI技术、具体的药物研发等问题形成闭环。＂
　　整个体系的驱动力量，就是＂AI大模型驱动的高通量干湿闭环生物计算引擎＂。它囊括了万亿关系的多组学免疫图谱、千亿参数的蛋白质/免疫计算大模型、亿级数据生产量的高通量免疫模拟实验系统等关键技术，以及由此形成的高效的干湿闭环。
　　其中，大模型xTrimo免疫大脑是全世界最大的生物预训练模型；刚刚启动的北京中心实验室，将承载全球首创的大规模类免疫系统的一部分功能。
　　背靠这个巨大引擎，免疫机器人只是算是一个＂中期报告＂，他们有更大的野心——解码复杂免疫系统。
　　＂最终我们要人造免疫系统。＂刘维说。
　　这个野心是不是太大了？
　　中国创新药弯道超车的机会来了？
　　医疗和医药都是相对保守的行业，在模式创新上，很少有振奋人心的好故事。上一个好故事就是百图生科要对标的基因泰克——它开创了Biotech的时代，是新药研发领域的一个传奇。
　　1976年创办的基因泰克，采用当时全新的基因工程技术研发新药。原本科学家们认为，基因工程技术能够服务制药行业至少还需要很多年，大型制药公司也并没有认真对待这一新技术。而基因泰克凭借这一技术先后研发成功了生长激素、重组胰岛素等具有开创意义的新药。
　　从成立到1980年IPO上市之时，该公司的价值也实现了指数级的增长——从最初不到200万美元，激增到了7亿美元以上。
　　基因泰克的成功带动了Biotech的兴起。结合新药研发难度加大，投入增加、成功率降低等新的特点，更加灵活、机动的Biotech公司，也逐渐取代传统的制药巨头成立为研发的主力军。
　　根据IQVIA数据，到2018年，全球在研产品管线中已有72%来自Biotech。在中国这个比例更是高达83%。
　　百图生科如此类比，实际上也是想在医药领域开创一个新的时代。
　　＂这不是一个零和竞争。＂刘维指出，基因泰克用的不是上一代的主流技术，是靠基因工程驱动发展的，是引擎级的变革。但是主流药企并没有因此失去市场，化学药、小分子药也在发展演进。同样的，百图生科的新技术，也并不会替代或颠覆已有的技术路径。
　　＂大量的疾病等在那里。医药行业组团打免疫疾病，都还远远打不过。＂刘维认为，在这个共识之下，无论是创新药企、主流药企，还是像百图生科＂下一代复杂蛋白质药物＂等＂造药新势力＂的加盟，也都应该是合作的关系。
　　百图生科也希望他们的类免疫系统，不仅服务于自身的模型训练，还可以为＂很多药物研发伙伴提供有益的帮助＂。
　　百图生科CEO刘维。百图生科提供。
　　AI技术杀入创新药研发似乎终于到了一个水到渠成的节点。
　　近年来，随着低垂的果实采摘殆尽，创新药研发越来越难，烧钱动辄十几亿美元、几十亿美元，最终的销售额却越来越不尽如人意。全球制药业迫切寻找重磅药，都快成了老生常谈。
　　同期，AI技术经过几十年的迭代发展，也达到了新的巅峰，可以胜任非常复杂的生物计算。
　　到2020年底，生命科学的围城终于被打开了一个缺口。英国公司DeepMind的蛋白质结构预测工具AlphaFold成功破解了蛋白质折叠问题，实现了对蛋白质结构的预测，破解了困扰生物学界半个世纪之久的难题。
　　今年7月，AlphaFold预测蛋白质结构总量达到2.14亿个，几乎覆盖了科学界已知的所有蛋白质。
　　另据机器之心的报道，百图生科和Colossal-AI团队联合开发的xTrimo Multimer模型，还把推理蛋白质结构的速度进一步提高了11倍。
　　这些数据库都是开源的。
　　也就是说，现在科研人员想要预测蛋白质结构，就像搜索信息一样简单。每个蛋白质结构，至少可以省几万到几十万美元的成本，时间成本就更不用说了。
　　这个突破也被誉为＂科学界的里程碑＂，顺便还给AI+大分子药物研发业务添了一把火。但是它对新药研发的作用又有多大呢？
　　一般来说，新药研发过程中，最烧钱的部分是临床试验，最难的还是找到靶点。蛋白质结构预测反而没有那么重要的地位。
　　＂根据序列预测结构解决的更多的是学术问题，解决工业问题要反过来，根据所希望得到的结构设计序列。这方面的难度大得多。＂结构生化专家王年爽博士告诉虎嗅。AI在药物研发中的应用还在起步阶段。
　　而与此前技术不同，百图生科的免疫机器人、类免疫系统，很可能是一次大的飞跃。因为，理论上，这套驱动引擎，不仅有助于快速找到靶点，还有助于验证靶点、提高临床阶段的转换。针对的都是研发中的难点、痛点问题。
　　＂这是一个弯道超车的机会，我们中国企业也可以推出世界领先的药物，做出真正的First in class，乃至Only in class的药物。＂刘维兴奋地指出，甚至可以促进那些原来科学上认为可行，但是工程上难以实现的研究成果转化落地。
　　即便本次尝试不成功，按照百图生科首席AI科学家宋乐的预言，诞生在生物计算领域的AI大模型，还是非常有可能成为＂彻底改写药物研发技术能力＂的新势力。
　　成功路上的三座大山
　　科技公司与创新药研发的逻辑差异如此悬殊——
　　一个在讲快速迭代的＂摩尔定律＂，一个讲的是＂每9年研发成本翻一番＂的＂反摩尔定律＂。
　　一个在百图生科看起来信心满满的宏大蓝图，对于习惯细工慢做的医药人来说，简直就是吃下去的＂大饼＂。
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　　双方的＂惯性＂拉扯之下，未来，百图生科至少有三座大山需要跨越。
　　第一座大山，就是资金挑战。
　　人类希望用计算机来辅助药物研发的历史可以追溯到1980年代。为了挑战蛋白质折叠问题，从2004年IBM推出超级电脑＂蓝色基因＂到成功，至少用了16年时间。
　　在这个过程中，除了时间、人力、物力，资金投入也是可观的。
　　可以看到，1999年筹建之初，IBM透露的＂蓝色基因＂投资规模就已经达到了1亿美元。
　　DeepMind在2013年被收购前已经欠下11亿英镑的债务。另据谷歌的财报，2014年到2019年的6年间，他们就亏掉了14.35亿英镑。到2020年以后好不容易扭亏，但是赚的相比烧掉的钱连零头都不到。虽然这些钱并不是都花在解锁蛋白质结构上，但是背后的艰辛也可见一斑。
　　据医药魔方统计，2017年至2021年全球AI+制药领域融资规模从1亿美元激增至59亿美元。
　　百图生科的烧钱势头可能还要超出很多创业公司。
　　在过去一年多时间里，其规模也从最初的20到30人迅速增员到近300人，都是学历高、有药企经历的人才。刚刚揭幕的北京中心实验室面积达到5000平方米，加上此前已经投入使用的苏州实验室，总规模超过1万平方米。而且引进的设备很多都是顶级的。
　　＂看起来就很贵。＂有行业人士向虎嗅感叹。
　　新药研发是一场马拉松，赢在起点不意味着能够赢到最后。
　　前面提到，按照李彦宏最初的计划，百图生科要在3年内融资20亿美元。但是现在1年多过去了，目前已知的只有A轮融资的＂上亿美元＂。
　　如果百图生科想要用新的平台技术做新药研发，加上又有新药进入临床，那么在接下来的几年甚至十几年里，就需要有持续的资金投入其中。在百度也面临营收压力的情况下，资金挑战还是不容小觑。
　　除了钱的问题，临床研究成功率低和免疫系统研究不足，也都是拦路的＂大山＂。
　　事实上，多靶点药物在人体中作用机制比普通单靶点药物更复杂，出现毒性的风险更大，也更容易失败。目前走得比较快的联合用药，以及偶联药物，包括ADC药物等领域，都有很多惜败的案例。包括罗氏、默沙东等经验丰富的跨国药企。
　　当然，如果＂类免疫系统＂成功上线，这个问题或许不难解决。但是，因为基础研究的缺失，特别是免疫系统研究的不到位，类免疫系统本身也面临挑战。
　　著名分子肿瘤学家、中国工程院院士、百图生科科学顾问委员会主席詹启敏院士表示，目前科学界对免疫体系的了解也不够，无论是细胞免疫还是体液免疫，乃至对免疫微环境的形成都有很多疑问，而且很多问题已经不是单纯的分子生物学能够解决的了。
　　上海交大医学院上海市免疫学研究所所长苏冰教授向虎嗅表示，人体免疫系统非常复杂，如果要模拟，可能需要很长时间的数据积累，以及对免疫系统更加仔细、详细的了解。
　　这里面有引入人工智能、大数据的必要性，但不是一蹴而就的。
　　第三座大山，就是数据挑战。
　　浙江工业大学智能制药研究院院长段宏亮在同写意（＂同写意＂是一个以创新药为核心的，汇集研发精英的交流与价值分享平台）组织的一次行业论坛上曾公开悉数过AI制药面临的数据困境，包括：数据格式不统一，以及由此产生的数据量不足；因具有巨大商业价值，制药企业不肯分享数据而形成信息孤岛的问题等。
　　中国新药研发的一抹亮光
　　2015年以来，中国创新药一度成为投资的热门。不过，在临床使用中，原创新药还是主要来自进口，据统计，占到了临床开出专利药的95%以上。大部分中国新药都是me-too类新药（也就是，药效与同类原创新药相当的新药）。
　　一方面是因为，中国科研基础仍然薄弱，且与产业联系不够紧密，靶点发现的能力几乎没有；另一方面，中国主流药企长期不重视研发，投入少，没有研发基因也是重要原因。
　　而从投资与回报的角度看，原创新药开发投入高、难度大、风险高，尽管一旦成功回报往往可观，但是成功率太低，有＂九死一生＂之称。因此，大多数投资人和研发者都更倾向于投入到收益有限，而更加稳妥的me-too类新药中。特别是这几年容易的靶点都已经开发殆尽了。
　　这也导致中国的新药研发同质化高、内卷严重，投资回报率更低，而临床却还是常有依赖进口或无药可用的情况。
　　中国在健康领域面临的第一大挑战就是重大疾病。
　　其中，仅恶性肿瘤，中国每年新发病例就有450万例，300多万人死于肿瘤，很多在中国发病率高的肿瘤，如肝癌、胃癌、食管癌等，还缺少有效药物。＂这些药在中国有极大的市场，但是没人研究。＂
　　从这个角度看，百图生科等＂造药新势力＂的加入，也确实会给中国新药研发提供新的思路。
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