学术前沿丨诱导多能干细胞技术及其应用前景概述

　　2006年，日本京都大学山中伸弥教授向小鼠皮肤细胞中植入4个病毒，成功诱导出具有万能分化性的细胞，即iPS细胞（诱导多能干细胞）。2012年，山中伸弥因发现＂成熟细胞可被重写成多功能细胞（即iPS细胞）＂而与约翰·格登爵士一同荣获2012年诺贝尔生理学或医学奖。 自此，大规模关于iPS的研究在全球范围内全面展开，iPS细胞登上神坛，引爆了整个医学界。
　　诱导多能干细胞背后的密码
　　什么是iPS细胞？
　　IPS细胞(induced pluripotent stem cells, iPS cells)是日本人山中申弥（Shinya Yamanaka）通过研究对人体组织的细胞进行重新编程而得到的类似胚胎干细胞的一种细胞类型。这种细胞酷似人类的胚胎干细胞，具有超强的分化能力。可以分化出这个人的血细胞，骨细胞，神经细胞等，进而培养出这个人的脏器，骨头，眼角膜，胰腺等。
　　分化后用途例如： 可以诱导iPS细胞分化为胰岛β细胞，用于治疗糖尿病。它们还可以被诱导为血液细胞治疗白血病，或神经元治疗神经系统疾病。
　　iPS干细胞是如何产生的？
　　经过十几年的技术优化，现在iPSC已经可以从多种体细胞（包括血液、尿液、皮肤等）中诱导产生。各种重编程技术的区别主要在于：转录因子的选择以及载体的使用。其技术路径主要分为病毒转染、质粒电转以及小分子诱导。
　　图：重编程诱导技术的优劣势对比
　　iPSC独特的产业化优势
　　同样拥有无限扩增能力的，且目前已经用于细胞治疗的干细胞主要为成体干细胞、胚胎干细胞（ESC，embryonic stem cells）以及iPSC。成体干细胞来源困难、体外扩增难且有分化局限性；胚胎干细胞的分化潜能最大，但却一直受限于伦理问题以及个体化差异、免疫排异等问题，因此发展和转化应用也受到一定局限。
　　iPSC与其他两种干细胞相比，具备如下优势：
　　1）没有伦理问题；
　　2）利用成体细胞如皮肤，外周静脉血进行＂重编程＂，细胞来源容易；
　　3）可以进行个体化的制备，不会有免疫排异；
　　4）具备胚胎干细胞的强分化能力，能分化出不同的功能细胞；
　　5）可无限繁殖和扩增，可降低成本且产生的细胞一致性高。
　　图：三种主要的干细胞的优劣势对比
　　iPSC临床转化应用前景广阔
　　技术上的突破会催生更广泛的应用。而全世界科学家都为之努力的诱导多能干细胞疗法，也为临床上的病人带来新的希望。
　　举个例子，东京大学教授Keisuke Tateishi等人在2008年利用诱导多能干细胞技术产生了能分泌胰岛素的细胞。这证明了诱导多能干细胞有分化为胰岛β细胞的能力。将这种细胞移植到患者体内，能为I型糖尿病的治疗提供了一种可能的途径。对于全球近三亿糖尿病患者来说， 诱导多能干细胞技术或将为他们找到彻底根治病患的解决方案。
　　在神经修复方面，有研究人员表示可利用诱导多能干细胞来修复受损耳蜗神经元。他们观察了利用诱导多能干细胞技术培养出的耳蜗神经细胞存活情况，并进行体内试验，发现移植7天后的神经元基因竟然开始表达。这一研究也正式表明，诱导多能干细胞可作为一种再生资源来修复和移植受损的耳蜗神经。
　　此外，诱导多能干细胞在未来可开发产品及针对适应症范围广阔，涉及人体多项系统的多类疾病：
　　1.神经系统----多巴胺前体细胞治疗帕金森，神经干细胞治疗老年痴呆、脑瘫、缺血性脑卒中、脊髓损伤、强直性脊柱炎、脊髓侧索硬化等
　　2.生殖系统----子宫内膜损伤、卵巢早衰、宫腔粘连等
　　3.消化系统----急慢性肝损伤、失代偿期肝硬化、克罗恩病、急慢性肠炎等
　　4.泌尿系统----急慢性肾损伤、糖尿病引起的肾病综合征等
　　5.免疫系统----系统性红斑狼疮、免疫性肾炎、肿瘤疾病、急慢性移植物抗宿主病等
　　6.呼吸系统----早中期特发性肺纤维化、急性呼吸窘迫、肺动脉高压等
　　市场潜力巨大，聚焦科研迎接春天
　　为了早日实现诱导多能干细胞技术的临床转化，部分发达国家积极开展临床试验。
　　目前，日本是推动iPSC技术临床应用最积极的国家，已开展针对多种疾病（如年龄相关性黄斑变性、脊髓损伤、帕金森病、再生障碍性贫血等）的临床试验，治疗心脏病的人体研究也在推进中；美国紧随其后，NIH（美国国立卫生研究院）启动了美国首例用患者来源的干细胞疗法取代视网膜中死亡细胞的临床试验。
　　而在国内，中国科学院广州生物医药与健康研究院王金勇课题组及合作团队于2019年首次鉴定出诱导多能干细胞高效产生T细胞种子细胞(T cell Precursors)的关键转录因子组合Runx1和Hoxa9，为再生T细胞临床转化研究提供了新的技术借鉴。
　　与此同时，很多企业也在国家和政府政策的支持下，正积极探索将技术优势转化为商业产品来造福患者 。  国卫生物作为集细胞制备及存储、细胞医疗技术研发及转化、细胞药物研发和生产于一体的全产业链发展企业，在众多国内外专家团队的带领下，也在积极开展诱导多能干细胞相关的技术研发项目，且有多项技术已被成功立项，加快了临床探索性研究进程。
　　人类诱导多能干细胞的发展对再生医学产生了巨大的影响，相对于处方药的副作用和漫长的疗程，iPSC衍生的细胞临床应用等再生医学治疗手段有望实现真正的功能性治愈，从根本上改变当下慢性疾病、重大难治疾病的治疗方式和效果。