君实RdRp抑制剂的隐忧丨与3CL蛋白酶抑制剂的对比说起

　　君实生物旗下的口服核苷类抗新型冠状病毒（SARS-CoV-2）药物VV116（JT001）的一项三期临床研究数据发表在权威期刊《新英格兰医学杂志》，结论为疗效不输辉瑞的新冠药 Paxlovid 。为何没有在第一时间跟进，抢夺热点和目前的临床痛点问题，源自于本身对于数据结果还有一定的审慎态度。最新的消息也将这一份隐忧落地：  目前VV116药品还未提交上市申请，跟药监部门保持持续沟通。＂目前这个三期试验结果，监管部门认为还需要更多的数据支持，所以还不支持我们用这个三期临床研究去提交上市申请。＂君实相关人士表示。
　　VV116是一种RdRp（RNA依赖性RNA聚合酶）抑制剂，可抑制新冠病毒在人体内的复制。
　　既往大家更为熟悉的为3CL蛋白酶抑制剂：  国内进度最快的3CL蛋白酶抑制剂为先声药业的SIM0417。 近日， 先声药业公告称，公司新冠治疗药物完成三期临床全部入组，正抓紧推进相关研究的临床结果分析工作，并积极与监管部门沟通后续事项。江苏省药监局召开先声药业新冠治疗药物SIM0417研究进展专题调度会。相关公告显示，截至12月16日，该项目Ⅲ期临床已完成全部1208例患者入组，进度处于国内3CL靶点药物第一位，预计最快于2023年2月上市。 全球第二款获批的3CL蛋白酶抑制剂为 日本盐野义制药研发的Xocova，日前，盐野义发布消息称，为了在中国稳定供应已在日本获得紧急批准的新冠治疗药，该公司已与当地企业展开合作。合作方为中国大型制药企业＂上海医药＂旗下专门从事流通销售业务的子公司。如果新冠治疗药在中国获批，将从日本出口，并由该子公司独家负责中国市场的批发销售。
　　接下来，我们从机制和疗效对比上看RdRp抑制剂和3CL蛋白酶抑制剂。
　　——新冠病毒潜在成药靶点——
　　简而言之，抗新冠病毒感染的药物作用机制可以归纳为两大类：  一类是阻止病毒和宿主细胞结合，如S蛋白和ACE2，也是单克隆抗体药物经常采用的靶点； 另一类是阻止新病毒在宿主细胞内的产生，可作用的靶点如3CLPro，PLpro、RdRp等。这些靶点也是潜在抗新冠病毒感染的小分子药物常采用的靶点。如Paxlovid是3CLPro抑制剂；Molnupiravir是一种核苷类似物，作用靶点为RdRp。
　　SARS-CoV-2的感染机制及潜在治疗靶点
　　Molnupiravir 疗效
　　Molnupiravir 的III期MOVe-OUT研究中期数据表明，Molnupiravir降低了约50%的住院率或死亡风险，7.3%接受Molnupiravir的患者在随机分组后的第29天住院或死亡，而安慰剂治疗的患者有14.1%。在第29天时，在接受Molnupiravir的患者中没有死亡报告，而在接受安慰剂的患者中，有8人死亡。在Molnupiravir和安慰剂组中，发生的任何级别不良事件分别为35%和40%。药物相关不良事件的发生率分别为12%和11%，与安慰剂组（3.4%）相比，Molnupiravir组（1.3%）因不良事件而停止治疗的受试者较少。
　　Paxlovid作用机制
　　早在2002年，为了应对SARS病毒（SARS-CoV-1），辉瑞公司就开始尝试研发3CL蛋白酶抑制剂，并发现其研究的产品PF-00835231，在体外实验中，它能够强力抑制SARS-CoV-1的3CL蛋白酶活性。3C样蛋白酶（3CLpro）又称主要蛋白酶（Mpro），由306个氨基酸组成，可进一步切割新冠多聚蛋白，从而产生解旋酶、RNA依赖的RNA聚合酶等相关复制元件，在病毒增殖和组装中具有重要作用。天然的3CLpro单体由三个结构域组成，两个单体相互作用形成包含底物结合位点的口袋结构。活性中心位于结构域I和II之间的缝隙中，催化位点为145位的Cys和41位的His。
　　SARS-CoV-2 Mpro的三维结构 [3]
　　SARS病毒和新冠病毒的3CL蛋白酶在与底物结合的位点上具有100%的序列同源性，这意味着它也很可能对新冠病毒的3CL蛋白酶具有强力的抑制效果。辉瑞在PF-00835231的基础上进行了结构修饰，并做成口服药物，由此推动Paxlovid进入临床。
　　Paxlovid疗效
　　11月5日，辉瑞（Pfizer）公司宣布，在研口服抗病毒疗法在2/3期临床试验中显著降低新冠患者住院率和死亡风险。基于积极的临床结果，独立数据监查委员会建议提前结束临床试验。
　　这项2/3期临床试验在非住院新冠患者中进行，患者在新冠症状出现3天内接受治疗。试验结果显示，与安慰剂组相比，Paxlovid将患者住院或死亡的风险降低了89%。在Paxlovid组，0.8%（3/389）的患者在28天内需要住院，对照组中这一比例为7.0%（27/385）。而且，在对照组中有7名患者不幸去世，Paxlovid组这一数值则为0。
　　Molnupiravir与Paxlovid的比较
　　首先说明一点，由于是不同的试验，直接拿来对比是不严谨的。但仅从各自的试验结果来分析其有效性，似乎Paxlovid更具有优势，Paxlovid能够将住院/死亡风险降低89%，Molnupiravir只能够降低50%。另外，从原理上来说，Paxlovid直接抑制了新冠病毒RNA聚合酶的作用，阻断了病毒复制过程；而Molnupiravir并没有阻断RNA的复制，而是通过给病毒＂假＂的核苷类似物，来替代C和G碱基，从而生成突变的遗传物质。但突变之后的RNA所组成的变异病毒是否还有毒性，这仍然有待进一步的研究验证。从这两方面来看，Paxlovid似乎更具优势。
　　——VV116对比 Paxlovid ——
　　君实生物的VV116，正好是对比Paxlovid的临床研究，将 确诊为伴有进展重症高风险的轻度至中度 Covid-19成人患者 按照1:1 的比例分配至 VV116治疗组和 Paxlovid治疗组。
　　研究终点 主要终点是从随机至持续临床恢复的时间（定义为所有Covid-19相关目标症状评分连续 2 天持续缓解至 1分，连续2天的第1天被认定为事件日），风险比（HR）两侧 95% 置信区间 （CI）下限> 0.8 定义为非劣效；  次要疗效终点包括截至第28天进展为重度/危重 Covid-19或因任何原因死亡的患者百分比， Covid-19相关症状评分和WHO临床进展量表评分变化，至持续症状消失时间（定义为连续 2 天所有Covid-19相关目标症状消失），至首次SARS-CoV-2核酸阴性时间；安全性终点包括不良事件（AE）和严重不良事件（SAE）情况。
　　研究结果  2022年4月4日至2022年5月2日之间，822 例患者被随机分组，最后共 771 例（全分析集，FAS）患者接受了 VV116（n=384）或奈玛特韦片/利托那韦片组合药物（Paxlovid ， n=387）治疗。中位年龄53岁（范围：18~94），女性占比50.2%，轻症患者占比92.1%，75.7%的患者全程接种新冠疫苗或接种过加强针，77.3%的患者在症状出现5天内接受了VV116 或奈玛特韦片/利托那韦片组合药物（Paxlovid）治疗。两组患者服药依从性相似；
　　初步分析（风险比1.17；95%置信区间[CI]，1.01至1.35）中确定了VV116与奈玛特韦片/利托那韦片在持续临床恢复时间方面的非劣效性，并在最终分析中保持了这一优势（VV116的中位数为4天，尼马替韦-利托那韦的中位数为5天；风险比为1.17；95%CI为1.02至1.36），两组患者持续症状缓解的时间（连续2天11个与Covid-19相关的目标症状的得分均为0）和首次SARS-CoV-2试验阴性的时间没有显著差异。到第28天，两组参与者均未死亡或进展为严重的新冠肺炎。VV116组的不良事件发生率低于尼松韦-利托那韦组（67.4%对77.3%）。
　　研究结论  研究者认为，在伴有进展重症高风险的轻至中度Covid-19成人患者中，尽早服用VV116治疗在持续临床恢复时间方面非劣于奈玛特韦片/利托那韦片组合药物，且安全性方面的顾虑更少。另外，值得一提的是，该项研究中3/4的患者曾接种过新冠疫苗，此类患者在大多数的研究中均会被排除在外，因此，研究预先设定并根据疫苗接种状态进行了亚组分析，结果显示，接种或未接种疫苗人群中的治疗结果无统计学差异。
　　——引申研读 ——
　　至于研究疗效是非劣效，安全性相对又好的数据，为何没有得到快速批准，估计还需要等待其他试验数据的成熟，即君实生物开展的另一项三期临床试验的相关数据。但毫无疑问的是，在3CL蛋白酶抑制剂赛道上狂奔的先声药业的SIM0417，要率先获批了。广泛的传播，叠加部分病例导致的恐慌，会让民众更加期待最新治疗药物的可及性，情有可原。也会一直追踪最新进展，但如若有造假或虚报成分，也会及时预警。
　　参考文献
　　1. J Pharmacol Exp Ther 375:127–138, October 2020.
　　2. Nat Struct Mol Biol. 2021 Sep;28(9):740-746.
　　3. L. Zhang et al., Science 10.1126/science.abb3405 (2020).
　　4. Cao Z, et al. VV116 versus Nirmatrelvir-Ritonavir for Oral Treatment of Covid-19. N Engl J Med. 2022 Dec 28. doi: 10.1056/NEJMoa2208822. Epub ahead of print. PMID: 36577095.