下一个出海的50亿潜力大单品，可能出自首富的Biotech

　　11月15日，＂香港首富＂李嘉诚旗下Biotech和黄医药对外宣布公司进行战略调整：1）优先考虑推进后期管线的注册临床&；推动临近商业化管线上市，尤其是呋喹替尼的全球注册；2）某些早期管线不会被优先考虑内部开发，某些项目会寻求外部商业机会；3）寻求潜在外部伙伴，将其药物推动在中国境外商业化。
　　在生物医药的资本寒冬仍未过去的背景下，不少媒体将其视为＂没钱＂的一种信号。
　　而从和黄医药本身所具备的价值出发，这种看法或许过于片面，反之恰恰能反映出公司＂未雨绸缪＂和目前正处于商业化的关键节点。
　　在当前业界越来越将Biotech出海和业绩视为判断其实力重要指标的趋势下，和黄医药的国际化和商业化成果，是值得被期待的。
　　01 下一个有望出海的大单品 ——呋喹替尼
　　和黄医药手中最引人注目的管线莫过于有同类最佳潜力的VEGFR抑制剂 ——呋喹替尼，很有可能成为继百济神州的泽布替尼之后的又一重磅国产出海单品。
　　2022年9月，和黄医药公布了呋喹替尼治疗难治性转移性结直肠癌的国际多中心三期的临床结果，与安慰剂相比呋喹替尼疗法在OS（总生存期）和PFS（无进展生存期）方面均达到具有统计学意义和临床意义的显著延长。
　　从FRESCO-2临床设计来看，为呋喹替尼获得FDA批准打下了坚实的基础：1）采用了肿瘤金标准OS指标作为主要终点，且临床数据展现出了显著的优效；2）入组691名患者主要来自于欧美国家（美国占18％），人群多样性丰富；3）呋喹替尼曾获得美国快速通道资格，启动临床前与监管机构充分交流。
　　视角拉回国内，目前呋喹替尼治疗三线结直肠癌已经2018年11月在国内获得批准（2020年获得医保覆盖），其与瑞戈非尼是唯二获批并纳入医保的三线治疗结直肠癌药品。
　　虽然呋喹替尼上市较瑞戈非尼晚，但其凭借更好的疗效和安全性在国内30大样本三甲医院市占率中反超了瑞戈非尼。
　　如何预见呋喹替尼的销售潜力？瑞戈非尼相信是较好的参照物。
　　目前，瑞戈非尼是国内外各大指南中推荐的结直肠癌标准三线疗法，临床实践中约有50％的患者在三线治疗中应用了瑞戈非尼。
　　2012年，拜耳的瑞戈非尼治疗转移性结直肠癌适应症获得FDA获批；2017年4月瑞戈非尼获批肝癌的二线治疗。
　　2017-2018年，瑞戈非尼销售收入均为3.57亿美元；2019-2021年，瑞戈非尼销售收入分别为4.58亿、5.56亿美元。
　　而瑞戈非尼在国内上市以来就迸发出很强的潜能，药融云招投标数据库显示，2019-2020年瑞戈非尼销售额分别为4亿、6亿元，2021前三季度已有7.13亿元，2021年全年达近10亿元，仍处于上升期。
　　呋喹替尼作为瑞戈非尼的Me-Better，在销售峰值上有望超越瑞戈非尼。
　　临床布局方面，国内除了三线结直肠癌适应症外，二线胃癌和二线子宫内膜癌已经进入临床三期，同时还有多个实体瘤适应症临床；另外，呋喹替尼在美国拥有不俗的市场潜力据美国癌症协会估计数据显示，2022年美国新发结直肠癌病例约10.62万人，结直肠癌是美国第二大的癌症死亡原因。
　　另外值得注意，作为新一代VEGFR抑制剂，呋喹替尼解决了第一代产品的毒性，以至于其可与PD-1联用布局多个实体瘤癌种，未来随着海外市场取得突破，有望冲击7-8亿美元峰值。
　　02 和黄医药的管线支撑度
　　和黄医药的在研管线具备差异化特色，尤其在血液瘤领域布局全面。除了呋喹替尼外，公司还有两款创新药在国内实现商业化，分别是多重靶点抑制剂索凡替尼（VEGFR1/2/3、FGFR1、CSF-1R）、MET抑制剂赛沃替尼，一定程度避免了单品独大的潜在风险。
　　索凡替尼目前是用于治疗神经内分泌瘤（NETs）的多重靶点抑制剂，神经内分泌瘤又可分为胰腺（10％）和非胰腺（90％），目前可用于NETs的非化疗药物选择较少，而索凡替尼是唯一一个可治疗所有类型晚期NETs的药物。
　　神经内分泌瘤与一般的肿瘤不同（发病率较低，2020年新发7.13万人），其患者的病程较长（部分可达20年），所以神经内分泌瘤有不少的存量患者。
　　据JAMA Oncology的一项2017年回顾性研究，美国神经内分泌瘤的发病率大幅提升；而据沙利文数据显示NETs疗法全球市场规模将从60亿美元提升至2025年的118亿美元。
　　神经内分泌瘤目前唯一治愈的方法仍是手术切除，面对不可切除的肿瘤可选择的非化疗药物较少，包括生长激素类似物、分子靶向药、放射疗法。而靶向疗法中只有两类药物，分别是MKIs抑制剂（索凡替尼、舒尼替尼）、mTOR抑制剂（依维莫司）。
　　索凡替尼定位于舒尼替尼的＂Me-better＂，对比依维莫司、舒尼替尼、索凡替尼的临床数据，可以发现索凡替尼对照组中位无进展生存期（mPFS）更短，意味着入组晚期患者情况更严重，依然取得了与依维莫司、舒尼替尼相近mPFS优异数据；同时，在安全性方面索凡替尼有更好的表现。
　　竞品舒尼替尼曾在2012年达到全球销售额峰值12.36亿美元，其主要用于治疗胃肠间质瘤、肾细胞癌和胰腺神经内分泌瘤成年患者。目前，索凡替尼已经在国内获批胰腺和非胰腺神经内分泌瘤2项适应症，同时也在开展多项适应症临床；国际化方面，尽管因临床入组人群多样性被FDA拒绝，但未来仍有可能补充临床获得批准，未来未尝不能超越舒尼替尼。
　　赛沃替尼是一种MET（间质上皮转化因子）抑制剂，行业内目前已发现MET异常活化与多种实体瘤高度相关，包括肾癌、肺癌、胃癌、结直肠癌等。
　　目前，和黄医药的赛沃替尼是国内唯一一个获批的MET抑制剂，同类竞品特泊替尼、卡马替尼均仅在海外上市，赛沃替尼国内已获批适应症为MET外显子14跳变的非小细胞肺癌。
　　值得注意的是，赛沃替尼所代表的MET抑制剂的市场潜力不俗，其瞄准的是规模巨大的肺癌市场，而其中新发非小细胞肺癌患者中4-6％存在MET基因突变，另外EGFR耐药的患者中也相当一部分存在MET突变，沙利文数据指出MET抑制剂市场将从2020年2.3亿美元提升至2023年的48.5亿美元。
　　2011年和黄医药与阿斯利康达成协议，和黄将赛沃替尼全球权益授出，截止2022年4月和黄医药已获得8500万美元授权款（交易总额1.4亿美元）。
　　赛沃替尼在中国的临床中呈现出了略逊于特泊替尼、卡马替尼的疗效，但公司解释其入组的患者年龄更大、情况更恶劣，平衡之下疗效可与竞品相当（未来在海外可能需要头对头或者开展更多临床证明）；不过，赛沃替尼的优点在于其安全性优异（肾毒性），同时在国内有一定先发优势和绑定阿斯利康，依然有机会能获得不俗的业绩成绩。
　　竞品特泊替尼、卡马替尼已经临近或进入商业化阶段，预计未来会对赛沃替尼造成一定的威胁或影响。
　　尽管公司拟定战略聚焦后期管线，但仍不应忽视的是，除了三款已经上市的商业化产品，和黄医药积极布局血液瘤领域，还拥有6款临床阶段小分子靶向药，一定程度体现研发能力。
　　03 亏损加大，无法掩盖商业化渐入佳境
　　2022年上半年，和黄医药总收入为2.02亿美元，同比2021年上半年的1.574亿美元增长了28％。
　　其中，产品销售收入主要由三款已商业化的创新药产品贡献：
　　呋喹替尼市场销售额为5040万美元，同比去年上半年4010万美元增长26％；
　　索凡替尼市场销售额为1360万美元（2022年1月纳入医保落地）。同比去年800万美元增长69％；
　　赛沃替尼市场销售额为2330万美元（2021年下半年开始销售）；
　　相比2021年的收入情况（呋喹替尼7100万美元、索凡替尼1160万美元、赛沃替尼1590万美元），各创新药产品都呈现出强劲的增长势头。
　　尽管商业化进展迅猛，但近两年内和黄医药仍较难达到盈亏平衡。
　　因为和黄医药的开支持续在增加，主要以研发开支为主。2019-2021年，公司研发开支分别为1.38亿美元、1.75亿美元、2.99亿美元，研发投入占营收比重从2020年的76.75％上升至2021年的84％。
　　市场开始对和黄医药的现金流产生担忧。2022年上半年，和黄医药现金及等价物为8.26亿美元，如果保持2021年的研发强度，预计还能支撑两年半。
　　和黄医药首席执行官贺隽曾公开表示：＂未来公司研发投入会继续提升，并希望在2025年实现盈亏平衡。＂口号的时间与上述现金耗尽的推测，无疑存在时间差。
　　但事实上，和黄医药的处境并没有媒体渲染的那么＂凶险＂。
　　目前三款创新药品中，呋喹替尼国内商业化权益与礼来合作（礼来支付商业化销售额的70％）、索凡替尼保留完整全球权益、赛沃替尼全球商业化权益授予阿斯利康，
　　这三款药物都布局海外临床，尤其是呋喹替尼最有望率先实现出海，预计License out能够给公司带来巨大的收益。赛沃替尼早期即与阿斯利康合作，在海外临床规范和顺利情况下，未来能够收回更多的里程碑和上市后的销售分成。索凡替尼由于前期被FDA拒绝，后续补充三期临床或需要一定时间。
　　同时值得注意的是，三款药物在国内开设了多个临床，多个大适应症已处于注册性临床阶段，未来国内销售收入可进行验证。
　　和黄医药背后是香港首富李嘉诚，除了现金等价物外，公司还有未动用银行信贷额度1.778亿美元；
　　过去和黄医药已经完成了三地上市，不排除后续通过回归科创板募资；
　　未来，若呋喹替尼出海顺利，和黄医药提前实现盈亏平衡将成为大概率事件。
　　本文源自瞪羚社