PNAS：高斌教授团队发现靶向肝脏乙醛脱氢酶。。。

　　高斌
　　美国国立卫生研究院酒精滥用与中毒研究所肝脏病研究室主任，终身研究员。长期开展酒精性肝病和肝脏免疫机制的研究。Gastroenterology，Gut，Hepatology，JournalofHepatology等多种国际高水平学术期刊聘为编委；中国免疫学会英文会刊CMolecularImmunology副主编；《临床肝胆病杂志》共同主编。
　　乙醇及其代谢物乙醛主要在肝脏内通过乙醇脱氢酶和乙醛脱氢酶2（ALDH2）进行代谢。然而，本研究通过利用组织特异性的ALDH2敲除小鼠开展实验发现，肝脏ALDH2只能清除急性酒精摄入后循环中大约50的乙醛，来自机体多个器官的ALDH2发挥活性可能有助于循环中乙醛的清除。这项工作表明，虽然肝脏ALDH2只部分参与了乙醛清除，但肝脏ALDH2的遗传缺陷或活性下降减少了过量饮酒，而对轻度或中度饮酒行为影响不显著。通过抑制肝脏特异性ALDH2将可能成为治疗有过度饮酒行为的酒精滥用者的有效策略。这项工作由美国国立卫生研究院高斌教授团队完成，于2019年12月发表于PNAS。
　　乙醛脱氢酶2（ALDH2）是乙醇代谢产物乙醛解毒的关键酶，被认为是治疗酒精滥用（AUDs）的潜在治疗靶点。戒酒硫是一种有效的ALDH2抑制剂，目前已被批准用于AUD的治疗，但由于其副作用限制了临床应用。这项研究旨在通过利用全身敲除（ALDH2）和组织特异性ALDH2缺陷小鼠，阐明不同器官在通过ALDH2清除乙醛不同程度的贡献，并明确肝脏特异性ALDH2抑制能否阻止主动饮酒行为。
　　结果发现，给予乙醇急性灌胃后，ALDH2小鼠的乙醛浓度明显高于野生型（WT）小鼠。肝特异性ALDH2敲除（ALDH2Hep）小鼠的乙醛水平显著高于WT小鼠，但未达到ALDH2小鼠的水平。与对照组相比，Aldh2小鼠的能量消耗和运动能力显著降低，而ALDH2Hep小鼠的能量消耗和运动能力略有下降。在“双瓶选择试验”（小鼠被单笼分开饲养，每笼放置2个饮用瓶：其中一个为常规饮用水，而另一个为添加了不同浓度酒精〔3，6，9，12，15，18，21〕，每间隔4天变更一次酒精浓度，每日记录饮用量。每笼中两个饮用瓶的位置随机调换，以防出现习惯性适应）以及在黑暗中饮酒的模型中，ALDH2小鼠饮用酒精量可以忽略不计，而与高浓度酒精相比，低酒精浓度对ALDH2hep小鼠饮酒行为无显著影响。胶质细胞或神经元特异性ALDH2缺乏并不影响主动饮酒。通过注射shALDH2特异性下调肝脏ALDH2活性，小鼠主动饮酒行为明显减少。
　　综上，尽管肝脏是乙醛代谢的主要器官，其他器官ALDH2的累积效应也可能有助于清除机体内的乙醛。靶向抑制肝脏ALDH2可减少过度饮酒行为，为肝脏靶向基因编辑ALDH2治疗AUD提供分子学理论基础。