JACS：上海有机所李昂课题组完成C20二萜生。。。

　　近日，中科院上海有机所李昂课题组首次完成了septedine及其7位脱氧类似物的不对称全合成，这一成果发表在J。Am。Chem。Soc。（DOI：10。1021jacs。8b03712）。
　　（图片来源：J。Am。Chem。Soc。）
　　受之前合成taiwaniaquinoids和taiwaniadducts经验的启发，作者认为2的“上层”（Figure2，红色突出部分）可能源于一种阿松香三烯型前体，该化合物可通过Carreira及其同事〔6〕开发的铱催化不对称多烯环化得到；“下层”（Figure2，蓝色突出部分）可以通过DielsAlder环加成和N，O缩酮化来构建；官能团化的C20将作为两个“层”的关键连接点。
　　基于以上考虑，作者对2进行了逆合成分析（Figure2）：首先将恶唑烷并哌啶分解得到酮醛4作为直接前体。利用C15位羰基，通过定向的CH氧化来引入C7羟基。因此，4可以追溯到简化的五环5。肟导向二级Csp3H氧化在天然产物合成中鲜有报道，与甲基CH氧化的各种实例形成明显对比。因此，C7与C17的区域选择性需要注意。另外，Schnecker氧化已经成为二级CH氧化的有效方法，然而，从位阻酮前体制备2吡啶甲基亚胺仍充满挑战。5的双环〔2。2。2〕辛烷部分可由DielsAlder反应构建；化合物6可作为合适的前体。进一步简化可以由芳基二烯8通过Carreira多烯环化得到阿松香三烯型中间体7。该过程中MOM保护基的酸不稳定性是一个明显的问题，另一个潜在的问题是C10上的较大取代基可能导致FriedelCrafts反应得不到很好的非对映选择性。化合物8可由容易获得的化合物9和试剂10和11合成。
　　（图片来源：J。Am。Chem。Soc。）
　　具体的合成路线如下：
　　三环中间体7的合成（Scheme1）：用格氏试剂13处理Weinreb酰胺12得到酮9，与由鏻盐10和nBuLi产生的内鎓盐进行Wittig烯化，以82的分离收率和良好的ZE选择性（15：1）得到三取代烯烃14。该化合物经脱保护、氧化和乙烯基溴化镁11加成得到烯丙醇8作为Carreira多烯环化的底物。在标准条件下｛〔Ir（cod）Cl〕2，（S）15，Zn（OTf）2，22C｝，反应以71的收率制备了7和其区域异构体16（2：1），使用类似的异丙氧基底物并不能提高区域选择性。然而可喜的是MOM保护基在酸性条件下得以保留，并且FriedelCrafts环化具有高度非对映选择性。反应检测到少量的乙基酮副产物，可能是通过铱介导的烯丙基醇8的异构化产生的，这启发了作者利用类似的转化将甲基酮官能团引入到双环〔2。2。2〕辛烷骨架中。脱MOM后，醇17从其区域异构体中得以分离。接下来，作者通过分子内DielsAlder反应组装了双桥三环片段2（Scheme1）。芳烯17进行Birch还原得到含有四取代的CC键的单一异构体，随后在乙二醇和PPTS存在下进行缩酮化，以83的总收率得到化合物18。经TPAPNMO氧化伯醇得到醛19，其经乙烯基锂加成和MOM保护得到烯丙基醚20以及其C20差向异构体，并在HCl溶液中发生缩酮水解和CC键迁移。最终，反应以75的分离收率得到，不饱和烯酮6。利用这种烯酮作为前体，作者研究了DielsAlder反应。硅烷基保护的二烯醇醚和二烯胺可以由6合成。然而，即使在很高的温度下也未发生预期的分子内环加成。然后利用乙烯基酮底物进行两次Michael加成反应用于合成〔42〕产物。不幸的是，这种底物在碱性条件下分解。然而，6在LiHMDS作用下经阴离子DielsAlder反应过程以77的收率得到目标环加成产物21。
　　（图片来源：J。Am。Chem。Soc。）
　　在合成化合物21后，作者将注意力集中在五环骨架的构建上（Scheme2）。21通过脱MOM、DessMartin氧化和Wittig亚甲基化得到化合物22。作者利用SeO2tBuOOH化学选择性氧化反应在C15引入烯丙醇基，并在Crabtree催化剂作用下获得了甲基酮23及其C16差向异构体。在80下，23与NH2OMe缩合得到相应的肟，随后端位乙烯基被mCPBA环氧化得到24。环氧化物24在Sanford条件反应得到预期产物25，其在C7具有优异的非对映异构选择性，反应中还检测到少量的环氧开环副产物。25经H5IO6处理后以81的收率得到化合物26，然后经选择性甲基化（tBuOKMeI）和全脱保护得到酮醛4，其结构通过X射线晶体学分析得到证实（Scheme2）。
　　（图片来源：J。Am。Chem。Soc。）
　　2和3的合成如Scheme3所示。作者将化合物27作为模型底物来研究乙醇胺28的还原胺化反应。NaBH（OAc）3或NaBH3CN的使用导致过度还原产生不需要的叔胺。用NaBH4选择性还原醛，随后对所得醇进行甲磺酰化得到甲磺酸新戊酯，然而其难以被亲核取代。最终，根据羰基的不同反应性，作者开发了一锅法解决了选择性还原胺化的问题。27与28缩合形成醛亚胺中间体29经NaBH4选择性还原和瞬间环化得到二醇30，然后在无溶剂条件下自发进行N，O缩酮化，以76的收率得到C7位脱氧类似物3，为单一的C20非对映异构体。利用同一方法，作者将化合物4以68的收率转化为septedine（2）。
　　（图片来源：J。Am。Chem。Soc。）
　　结语：
　　作者首次完成了septedine（2）和C7脱氧类似物（3）的不对称全合成。关键步骤包括Carreira多烯环化，阴离子DielsAlder环加成，烯丙醇异构化和SanfordCsp3H乙酰化等反应。该研究开发了用于恶唑烷并哌啶部分的后期构建方法，为后续hetidine型C20二萜生物碱的对映选择性合成铺平了道路，并且可能促进其生物学研究。
　　参考文献：
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　　李昂教授
　　课题组网页：http：angligroup。sioc。ac。cn
　　简历：
　　2000。92004。6北京大学化学与分子工程学院，理学学士，导师：杨震教授；
　　2004。72009。11TheScrippsResearchInstitute，California，USA，Ph。D。，导师：Prof。K。C。N
　　2010。12010。9InstituteofChemicalandEngineeringSciences，Singapore，researchfellow，导师：Prof。K。C。N
　　2010。9至今中国科学院上海有机化学研究所，“百人计划”研究员
　　研究方向：
　　复杂的多环及笼状天然产物的全合成；
　　基于分子结构对称性和生物合成路径的高效合成策略的发展；
　　具有重要生理活性的生物碱的合成策略和方法的研究；
　　新颖的生物正交反应（bioorthogonalreaction）及其在化学生物学中的应用。
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