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原因不明复发性流产的治疗进展
  [摘要]复发流产是妇产科和生殖科常见的问题,其病因复杂多样,其中有40%~50%属于原因不明复发性流产(URSA)。因病因不明确,给患者带来了身体和心理的伤害,是导致继发性不孕症的重要因素。关于URSA的治疗是现阶段的热点和难点,目前针对URSA的治疗有多种方法,本文对URSA的治疗进行综述。
  [关键词]原因不明复发性流产;治疗进展;继发性不孕症
  [中图分类号] R714.21 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721(2017)05(a)-0017-03
  [Abstract]Recurrent spontaneous abortion was the normal promble of the obstetrics and gynecology,it′s pathogensis was complicated and various,between forty percent and fifty percent was unexplained recurrent spontaneous abortion.Beacuse the cause was not clear,the patients suffered great physical and psychological harm,then it became the main factor of secondary infertility.About the treatment of URSA was the hotspot and difficulty in the present stage for the treatment of URSA has a variety of methods, this paper summarized the progress on treatment of URSA.
  [Key words]Unexplained recurrent spontaneous abortion;Progress of treatment;Secondary infertility
  復发性流产是指与同一性伴侣连续发生3次或3次以上的自然流产。多数专家建议发生2次连续的自然流产后即有必要进行病因检查,特别对于高龄妇女、原发性复发流产[1]的患者。复发性流产与之相关的病因有遗传因素、感染因素、解剖因素,内分泌因素、免疫因素、血栓状态等,但是仍有40%~50%的患者找不到病因,称为原因不明复发性流产(unexplained recurrent spontaneous abortion,URSA)[2]。URSA可引起继发性不孕,给患者身体和心理带来巨大伤害,因此URSA的预防和治疗已成为生殖医学领域的热点和难点。研究认为URSA的发生与同种免疫、胎盘血供、叶酸代谢障碍等因素有关[3]。目前对URSA的治疗主要有免疫治疗、抗凝治疗、心理干预、中药治疗等,现综述如下。
  1免疫治疗
  从生殖免疫学角度看,妊娠为半同种移植,胎儿及其附属物作为外来物质在母体内成熟直至分娩,得益于母胎界面的免疫平衡,当母胎免疫失衡时会产生免疫排斥引起流产,因此免疫因素是引起URSA的重要因素。与母胎界面相关的免疫因子有Th1/Th2因子、人类白细胞抗原、NK细胞、Th17/Treg平衡、封闭抗体等[4]。其中研究较多的为Th1/Th2学说,Th1细胞主要介导细胞免疫、局部炎症反应及强烈的迟发型超敏反应,直接或间接的影响受精卵的着床及胚胎的发育,不利于妊娠,主要分泌IL-2、IFN-γ、TNF-α等细胞因子。Th2细胞介导体液免疫,促进嗜酸和肥大细胞分化,促进抗体形成,抑制免疫炎症,能够抑制Th1细胞介导的免疫应答,对胚胎具有保护作用,主要分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10等。淋巴细胞免疫治疗是采取丈夫或第三方血液中淋巴细胞注入到复发性流产患者体内,调节母体免疫功能,增强母体对胚胎的免疫耐受,维持正常妊娠。近来研究发现[5]淋巴细胞主动免疫治疗可调节Th1/Th2免疫平衡,降低Th17/Treg比值。马征兵等[6]收集610例原因不明复发性流产患者,其中451例封闭抗体阴性,将451例患者分为免疫组(190例)与非免疫组(130例),免疫组患者准备妊娠前2个月进行淋巴细胞主动免疫治疗3~5次,每次间隔2周左右,妊娠后继续免疫治疗3次,非免疫组患者在妊娠后仅给予黄体酮加HCG常规保胎治疗。结果免疫治疗组190例,保胎成功158例,保胎成功率为83%,非免疫治疗组130例,保胎成功92例,保胎成功率为71%,两组保胎成功率统计学差异显著(P﹤0.01)。
  除淋巴细胞主动免疫治疗外,还有注射丙种球蛋白被动免疫治疗。此蛋白中含有抵抗胚胎抗原的抗体,可促进Th2等保护性细胞因子的产生,也可降低NK细胞的毒性,使胚胎免受攻击[7]。
  2抗凝治疗
  正常生理状态下,机体血液中的凝血因子、抗凝因子和纤溶系统处于动态平衡中,妊娠分娩时为减少母体血液丢失,机体的调节机制发生变化,使妊娠期处于生理性高凝状态。当血管内皮细胞功能、血小板数量和功能、凝血、抗凝、纤溶系统以及血液流变学系统出现异常时会引起血液高凝状态[8]。血液高凝状态使子宫及胎盘部位血流变异常,局部组织形成微血栓,微血栓导致胎盘纤维沉着、胎盘梗死灶从而引起胎儿血氧供应障碍,最终不良妊娠。
  研究显示URSA患者的凝血功能异常升高,纤溶功能降低,引起微血栓使胎位血供不良,局部梗死,从而引起胚胎缺血缺氧,最终导致胚胎停育或流产的发生[9]。抗凝治疗能有效改善子宫及胎盘之间的微循环,缓解血液高凝状态,改善妊娠结局。常用的抗凝治疗有低分子肝素治疗和阿司匹林治疗。低分子肝素不通过胎盘屏障,具有安全性高,副作用小,利用度高等特点。阿司匹林可抑制血小板的环氧酶,减少前列腺素的生成而改善高凝状态。
  王敬华等[10]收集207例URSA患者和154例正常健康妇女(对照组),比较两组外周血血小板聚集率,结果对照组血小板最大聚集率为(47.58±9.17)%,URSA患者为(53.25±9.47)%。王慧娟等[11]收集75例不明原因复发性流产患者,分为观察组(38例)和对照组(37例),查血HCG确定妊娠后,观察组给予肝素+阿司匹林+黄体酮+HCG+维生素E+中药黄芪汤治疗,对照组仅给予黄体酮+HCG+维生素E+中药黄芪汤治疗,比较两组患者治疗前后外周血血小板计数及纤维蛋白原、APTT、PAI-1、t-PA水平及妊娠结局。结果显示观察组妊娠成功率为86.84%(31/38),对照组妊娠成功率为64.86%(24/37)。
  3心理干预
  随着医学和心理学的发展进步,人类社会进入了生物-心理-社会医学模式,对疾病的治疗上要同时考虑心理因素和社会综合性因素[12]。URSA患者因多次的流产且找不到明确病因易产生敏感、焦虑、抑郁、惶恐等问题,同时担心胎停流产所带来的继发性不孕症及再次怀孕后是否胎停等问题。研究显示[13]长期处于压抑、焦虑、紧张等状态时,会作用于神经系统,影响神经内分泌轴的分泌,导致体内激素水平发生变化,不利于胚胎的生长发育。同时多次流产也给家庭带来打击,因家人的不理解、埋怨等产生"二次痛苦",导致家庭关系紧张[14]。因此必要的心理干预能缓解URSA患者的心理压力,改善家庭关系,对妊娠早期保胎及流产后调养、备孕有积极作用。蔡建红[15]收集112例URSA合并早孕的患者随机分为心理干预组和对照组,每组56例,通过中文版知觉压力量表(chi?鄄nese perceived stress scale,CPSS)对两组患者进行评分。心理干预组通过一般性心理干预、个体化心理干预、心理压力释放治疗、社会家庭干预等多种方式进行治疗,心理干预治疗4次后,再次使用CPSS对两组患者进行评分。结果显示心理干预组治疗前CPSS评分为(28.05±4.71)分,治疗后为(26.20±4.90)分,差异有统计学意义(P<0.05);对照组治疗前CPSS评分(28.08±5.16)分治疗后为(27.54±5.19)分,差异无统计学意义(P>0.05);两组活产率比较心理干预组为83.9%,对照组为57.1%,差异有统计学意义(P<0.05)。
  4中医中药
  中医学认为复发性流产的发生多与肾有关,肾为先天之本,藏精,主生殖。中医对原因不明复发性流产的治疗均以补肾为主,常用的治疗原则有补肾益气、补肾化瘀、补肾健脾等。现在医学角度认为补肾安胎中药可以通過双相调节Th细胞因子的平衡来介导母胎界面免疫内分泌网络以维持妊娠。补肾活血类中药可调节机体免疫系统,改善微循环。中药在改善免疫功能及内分泌调节方面有着多环节、多靶点的独特优势,并能随机加减改善患者的兼病兼症,副作用小,疗效确切[16-17]。殷文正等[18]收集30例URSA患者,运用补肾固冲方(药物组成:菟丝子、阿胶、桑寄生、黄芩、陈皮、杜仲、白术、甘草)对其治疗,结果TH17亚群比例较治疗前降低(P=0.014),Treg比例较治疗前升高(P=0.007)。冯晓玲等[19]自拟补肾活血方治疗23例URSA患者,治疗组血清 TNF-α水平较治疗前明显降低(P<0.05),IL-10 水平较治疗前显著升高(P<0.01),Th1/ Th2比值治疗前后比较存在着异常显著差异(P<0.01)。
  妊娠是一个复杂的过程,URSA的发生并不是完全没有原因,是机制尚不明确仍需进一步科学研究。研究认为[20-21]URSA的主要因素为免疫失衡和胎盘血供不良,治疗仍以免疫治疗和抗凝治疗为主,改善母胎界面的免疫微环境及胎盘微循环,单一治疗临床效果小,可以考虑多种治疗综合应用,以便有效的预防和治疗复发性流产,改善妊娠结局,提高临床妊娠活产率。
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