使生命成型的神秘力量

　　来源：nature
　　撰文：Amber Dance
　　生命起初，胚胎起初并无前后上下之分，只是一团由细胞组成的球体，但是这个光滑的肉球在短时间内就会开始发生变化。球体中央开始出现液体，细胞像蜂蜜一样缓缓 ＂流动＂到未来身体对应的位置上，之后一层层的细胞开始折叠、形成心脏、肠道、大脑等器官。
　　这一切之所以能够实现，都要归功于一股将胚胎揉捏、扭曲、拉扯成正确形状的神秘力量。即使在成年之后，生物体内的细胞仍然会受到这种力量的影响。这种力量既来自于其它细胞，又来自细胞所在的环境 。
　　身体和组织的成型方式依然是 ＂我们这个时代最为重要、却所知甚少的问题之一＂。数十年来，生物学家一直在着重研究基因等生物分子塑造身体的方式，主要是因为分析这些信号的工具已经问世、并且一直在不断改进。相比之下，机械力学对其影响得到的关注就少得多，但如果只考虑基因和生物分子，＂就好像只用字母表的一半写书一样＂。
　　胚胎在发育过程中需要借助机械力塑造成型。
　　最近 20 年来，越来越多的科学家开始关注力学对不同发育阶段的胚胎、器官和生物体的重要影响。研究人员也开始逐渐明确细胞感知、响应和生成力的机制。为此，他们将激光、微量吸液管、磁粒、以及定制化的显微镜相结合，发明了一系列定制工具和特殊技巧。
　　大多数研究人员都会利用培养皿中的细胞或组织探查力学信号，但也有几支团队研究的是活体动物，有时还会在工作中发现与单独组织明显不同的原理。这些活体研究存在许多挑战，比如如何测量复杂组织中极其微小的力等，这恰恰是了解这些塑造生命的力所扮演角色的关键步骤。
　　随着科学家开始决心攻克这些挑战，他们已经观察到了一些对生物而言至关重要的力，从胚胎形成的早期阶段、到生命后期遭遇的各种疾病，这些力都发挥着关键作用。这些信息或许能帮助科学家找到更好的干预措施，解决不孕不育或癌症等问题。
　　正如法国马赛发育生物学研究所的托马斯 · 勒奎特说的：＂在生命成型过程中，力无时无刻不在发挥着作用。＂生命之初的力
　　在胚胎成形之前，首先要打破球体的对称状态。在弄清了其中涉及的遗传与化学控制原理后，科学家如今已进一步了解了这一机制。机械力在发育过程中扮演的角色正在逐渐显露，例如，在哺乳动物胚胎形成前、后、头、尾的过程中，流体压力和细胞密度等物理性质都起到了关键作用。
　　从小鼠胚胎最初的细胞团发育出囊胚腔（一个充满液体的空腔结构）的过程展开研究可以发现，随着囊胚腔被逐渐填满，细胞会聚集在其中一侧、向外施加推力。这是细胞团的对称性第一次被打破，目的是确保胚胎在子宫壁上正确着床，也就此决定了胚胎哪面是腹部、哪面是背部。不过，胚胎如何生成囊胚腔、以及如何确定囊胚腔的位置，此前一直是个未解之谜。
　　细胞间 ＂水泡＂施加压力示意图
　　研究团队在对这一过程开展成像分析时，发现了一些意想不到的情况，细胞之间形成了一些细小的水泡、或者说水囊会转瞬即逝，假如成像速度不够快，就根本看不到。这些泡泡中的液体来自胚胎周围，由于外部水分子浓度较高，迫使水分子进入了胚胎内部。该团队还观察到，各个水泡中的水透过细胞之间的空隙、流进了一个较大的空腔之中。
　　研究人员随后确认了这一现象的发生过程。他们仔细观察了细胞之间起到黏合作用的蛋白质。当上述水泡出现时，这些黏合蛋白质似乎会断裂开来、使细胞能够彼此推离。细胞之间的黏合蛋白质越少，就越容易分开。
　　这是科学家首次观察到带压液体通过切断细胞之间的联结、使胚胎成型的过程。但胚胎为何会这么做呢？
　　这种做法看上去效率既低、风险又高。研究人员猜测，生物之所以会进化出这种策略，并非由于这是问题的 ＂最优解＂，而是因为它已经 ＂足够好＂。随着科学家进一步了解胚胎的相关机制，这或许能帮助体外受精诊所挑选出更适合的胚胎进行移植、从而提高受孕率。
　　研究人员利用磁场使油滴（图中标为黄色）变形，向斑马鱼胚胎细胞施加推力和拉力。
　　接下来，胚胎又会在另一个方向上打破对称、分出头尾。研究人员对斑马鱼胚胎的尾部形成过程进行了追踪，向细胞之间的空隙里注入带有磁性微粒的油滴、测量出了该过程中涉及的力。接下来，他们又借助电场使油滴变形，测出了胚胎组织受到推力后的反应。
　　他们发现，正在生长的尾巴末端处于一种物理学家所说的 ＂流体＂状态：细胞可以自由流动，组织受压时也可以轻易改变形状。而距尾巴末端越远，组织就越坚硬。这些组织会不断固化，但并不清楚其中的机制是什么。
　　这些细胞之间并没有任何会增加硬度的物质。但研究人员在测量细胞之间空隙时发现，在柔软的尾巴末端，细胞间隙很大；而离头部越近，细胞间隙就越小。当细胞紧紧挤在一起时，组织便会随之固化。我们可以用打包咖啡豆来打个比方：咖啡豆倒进袋子里时，可以自由流动；但袋子装满之后，其中的咖啡豆便会紧密堆积起来，整包咖啡豆就会变得像砖块一样坚硬。研究人员还计划展开进一步研究，看看其它胚胎结构是否也是在这一机制的基础上形成的。形成心脏与思想
　　胚胎一旦发育出基本形状，各个器官便会开始形成。现在我们依然对体内器官形成过程的了解少得可怜，唯一例外的只有肠道。
　　不过，这种局面已经开始有所改变。研究人员对果蝇胚胎心脏的形成过程展开了考察。心脏形成过程中有一个至关重要的时刻：两片组织拼合在一起、形成一个管状结构，最终发育形成心脏。每片组织各含有两种不同的心肌细胞，拼接时必须严丝合缝、一一对应，才能发育成一颗健康的心脏。研究人员经常观察到一开始没有对准、后来才被纠正的情况，纠正它们的究竟是何物呢？
　　结果发现，纠正它们的力量竟来自心肌细胞自身。在两片心脏组织拼接的过程中，II 型肌球蛋白会在每个细胞的中心与边缘之间来回流动，肌球蛋白是否会对已经配对的细胞产生一种拉力、从而使不匹配的细胞断开连接呢？
　　为检验这一理论，研究人员用激光将已配对的细胞一分为二。结果两个细胞迅速弹开，就像一根绷紧的橡皮筋被剪断那样。但如果细胞中不含有 II 型肌球蛋白，切断连接后，就什么也不会发生。肌球蛋白就像将橡皮筋拉开的手指，将两个细胞紧紧勾住。如果细胞匹配有误，只要切断连接，便可获得一次重新寻找匹配对象的机会。
　　此外，剑桥大学研究人员在爪蟾胚胎中发现，即使是简单的细胞增殖，也会向细胞发出信号、使之正确排列。在眼睛与大脑建立连接时，眼部神经元会沿着一条特定通路、将轴突向外伸出，而这条通路是由大脑各处的硬度决定的，眼神经元的轴突会沿着较为柔软的脑组织向前挺进、一直连通到大脑中枢。
　　为确定这条通路形成的时间与方式，该团队定制了一台特殊的显微镜，可以一边在活体组织中观察这一过程、一边用探针测量组织硬度。结果发现，脑组织的硬度梯度大约是在轴突抵达 15 分钟前形成的。
　　这种梯度究竟是如何产生的呢？就像发育中的斑马鱼尾一样，爪蟾大脑中的组织越硬、细胞密度就越大。而阻断了胚胎细胞分裂之后，这种硬度梯度便再也没有出现过，神经元轴突也因此无路可走。这样看来，增大细胞密度似乎可以快捷有效地引导神经系统的形成。持续受压
　　完全发育成熟的动物在继续生长、或对抗疾病的过程中，也必须与各种各样的力作斗争。例如，在身体长大的同时，皮肤为了将身体全部覆盖、也会随之生长。外科医生在乳房重建手术中便会运用到这一点。首先，他们会向乳房中植入一枚 ＂水球＂，然后在几个月的时间里，不断向其中注入盐水，使水球体积扩张。在此过程中，皮肤面积也会随之增加。等长出了足够多的新皮肤，再进行第二次手术。
　　但受到压力时，皮肤细胞究竟是如何响应和增殖的呢？干细胞生物学家在小鼠皮肤下植入了一个球囊，其中装有可以自动膨胀的水凝胶，吸水后体积最大可达到 4 毫升。球囊四周的皮肤也会随之拉伸。在植入水凝胶不到一天时间内，皮肤外层下方的干细胞已经开始增殖、分化成为新皮肤了。
　　但在皮肤拉伸时，并非所有干细胞都会随之增殖。只有一类此前未被定义的干细胞会分裂形成新细胞，原因至今仍不清楚，如果能弄明白这套体系，也许有助于研制出促进皮肤生长的新方法。
　　组织的力学性质在癌细胞等异常细胞的生长中也起到了一定作用。实体瘤要比普通组织坚硬，这在一定程度上是由于癌细胞外基质（细胞外的一种纤维网状结构）更多、以及癌细胞本身增殖速度更快造成的。
　　癌细胞越硬，恶性程度就越高。假如科学家能弄清其中原理，也许就能设计出专门的治疗方法、改变癌细胞的物理性质，从而降低癌症的危险程度。
　　两种皮肤癌对基底膜的压迫机制示意图
　　洛克菲勒大学的研究人员在一项相关研究中发现，机械力可以解释为何有些皮肤癌属于良性、有些则是恶性。皮肤干细胞可以引发两种癌症：一是不会超出皮肤范围的基底细胞癌，二是具有入侵性的鳞状细胞癌。这两种癌症都会对皮肤基底膜（一层将表皮与深层组织隔开的结构性蛋白质）造成压迫。良性的基底细胞肿瘤一般不会突破这层基底膜，但更具进攻性的鳞状细胞癌则常常成为 ＂漏网之鱼＂，顺着血管入侵其它身体部位。
　　干细胞生物学家通过研究小鼠皮肤发现，基底细胞癌会形成一层更厚、更柔软的基底膜，像手套一样将肿瘤细胞包裹在其中，而鳞状细胞癌对应的基底膜则比较薄。
　　此外，一股从上至下的力也会帮助入侵性肿瘤 ＂外逃＂。鳞状细胞癌会分化出一层坚硬的皮肤细胞，名叫 ＂角质珠＂，它们会向下挤压癌细胞，帮助肿瘤突破脆弱的基底膜，就像用拳头打穿玻璃一样。
　　在此之前，研究人员一直认为这些皮肤细胞无法产生机械力。＂因此这一发现无疑令人大吃一惊。＂
　　接下来，研究人员还计划弄清楚细胞感知机械力的方式，以及细胞是如何将机械力转化为特定的基因表达，从而生成更多基底膜、或促进细胞分化的。
　　机械力与基因之间的联系是一个关键问题，而且不仅仅与皮肤癌有关，在研究这些力学问题时，其实是在思考它们与分子之间的联系。
　　其他科学家也在对这种联系展开研究，基因和力都不是万能的，这两者之间一定存在某种有趣的联系。