肿瘤标志物与癌症

　　专家简介：王红霞，上海市第一人民医院肿瘤中心中心主任，主任医师，教授，博导。从事肿瘤临床工作20多年，主要研究方向为乳腺癌和胰腺癌的研究与精准诊治。擅长乳腺癌、前列腺癌、胆胰肿瘤及神经内分泌肿瘤等综合性个体化诊治。
　　据报道，2012年全球新增1410万例癌症患者，其中中国新增306.5万例，占22%，估计到2015年，全世界恶性肿瘤新病例将达1500万，死亡900万，其中2/3 将发生在发展中国家，随着恶性肿瘤患病率越来越高，人们谈＂癌＂色变，一年一度的体检也越发受到大家的重视，而在体检报告中，让人最心惊肉跳的便是免疫肿瘤指标，简单几个数值的变化，甚至被人当成是否癌症的审判书，叫人焦虑不已、寝食难安，然而肿瘤标志物的数值真的能＂一语中的＂吗？
　　1846年发现了世界上第1个肿瘤标志物＂本周氏蛋白＂，开创了肿瘤标志物的时代。顾名思义，肿瘤标志物就是与癌症紧密相关的一些指标，主要是指癌细胞分泌或脱落到体液或组织中的物质，或是宿主对体内新生物反应而产生并进入到体液或组织中的物质，并可以在实验室内通过生物、免疫及生化等方法能定性或定量地检测出来，是用于反映恶性肿瘤的一类生化物质。肿瘤标志物的出现到最终运用到临床上时，需要满足几项标准，一是敏感性：某种标志物在某种肿瘤存在的百分比例非常高，二是特异性：能够区分出患者与正常人的能力，从正常人的角度说，某种肿瘤标志物在正常人中都应该不存在，是阴性。理想情况下，肿瘤标志物敏感性和特异性都应该是100%，一旦增高就可以确诊患了恶性肿瘤，但是事实上，目前还没有发现真正理想的肿瘤标志物，就是说临床上使用的肿瘤标志物的敏感性和特异性都达不到100%。
　　很多人对肿瘤标志物的升高产生恐惧，其实，肿瘤标志物数值的高低与肿瘤相关，却不等于被诊断肿瘤，肿瘤的诊断必需要由病理检查来确立。 如果发现肿瘤标志物升高亦不必过度恐慌，肿瘤标志物值升高≠患有肿瘤。 肿瘤标志物在正常组织或良性疾病中同样可以产生，且存在个体差异，健康人发现肿瘤标志物数值高了，一定要综合分析、动态随访，若指标持续成倍增加，要特别小心。同样的，肿瘤标志物数值位于正常值内也不代表就万事大吉。大家看到体检时的肿瘤标志物值升高了有可能就是一过性升高而已。导致肿瘤标志物值升高的原因主要有五种：
　　1、恶性肿瘤患者：一般肿瘤标志物的含量会有显著增高。但不是所有恶性肿瘤都会引起肿瘤标志物升高。例如同样是原发性肝癌，原发性肝细胞型肝癌患者检测甲胎蛋白（AFP）绝大多数会有显著增高，但原发性胆管细胞型肝癌患者AFP含量却很少有升高的。这要根据肿瘤标志物的特异性与灵敏度来决定。
　　2、正常人群：虽然肿瘤标志物是由肿瘤产生，但正常组织或良性病变中同样亦可产生，但这类人群所占比例是较低且存在个体差异。这类人群同样要重视肿瘤标志物，其数值的增加可能是炎症或者是癌细胞的轻度增加。
　　3、样品存储问题：在血液标本储存不当也会导致肿瘤标志物的指标升高。如容器、抗凝剂、保存液及冷链储藏等出现问题，会导致样品不能准确反映检测者的实际情况，有可能会是肿瘤标志物的值升高。
　　4、药物使用：如胸腺肽、狂犬疫苗等生物制剂的使用后，有可能引起某些肿瘤标志物指标升高。抗雄激素治疗前列腺癌时可抑制PSA产生，导致PSA假阴性结果等。
　　5、特殊情况：例如喝酒、睡眠不好，还有就是过频进食补品。对于女性来说，处于怀孕期或月经期时前后抽血，都会因个人身体差异产生波动。如怀孕引起AFP、CA125、HCG升高，前列腺穿刺、直肠镜检查后，PSA可升高。
　　许多读者可能会有疑问：发现肿瘤标志物升高在何种情况下需要处理呢？对于肿瘤的筛查，如何选择那些肿瘤标志物呢？其实，肿瘤筛查就是从无症状人群中寻找可疑者。肿瘤标志物检测是肿瘤初筛的有效方法。常用于高危人群筛查。如AFP：筛查原发性肝癌。PSA：50岁以上男性筛查前列腺癌。高危型HPV ：筛查宫颈癌。CA125+超声：50岁以上妇女筛查卵巢癌。肿瘤标志物异常升高，无明显症状和体征，需进行复查、随访。如果有非常明显的增高，当然癌症的可疑度也会相应增大。对于出现这类状况的患者来说，建议做下一步的全面检查，包括CT、B超等，即使是轻微的超标，也不能置之不理，为了彻底的排除癌变早期的可能，还需要隔一两个月再去医院进行复检，如果持续升高，就要怀疑癌变在发展，应及时确诊，如果一直没有明显的升高，一般是良性病变，可能是器官炎症。对于癌症手术后发现肿瘤标志物较手术前明显增高，就要考虑复发的可能性，应及时请医生解读，做进一步检查以确定是否复发。一般来说，肿瘤标志物异常比影像学检查更早地表现出来，因此可以更早发现复发或转移，以指导临床尽早进行治疗，延长生存期。
　　所以对于我们医生来说，肿瘤标志物只是作为一种检测肿瘤的辅助手段，其更大价值在于肿瘤病人手术后，我们可依据肿瘤标志物的数值变化，来说明手术或化疗是否有效，对于治疗疗效的观察、判断转移或复发更具重要作用。
　　许多人面对体检报告中各项肿瘤标志物相对应的临床意义都相对茫然，下面我将几个常见的肿瘤标志物相应的临床意义做简单的介绍，以期各位读者能有初步的理解，如果发现肿瘤标志物升高，建议正规医院就诊进一步诊治：
　　1、甲胎蛋白（AFP）：AFP是胚胎期肝脏和卵黄囊合成的一种糖蛋白，在正常成人血循环中含量极微＜20μg/L。AFP是诊断原发性肝癌的最佳标志物，诊断阳性率为60%～70%。血清AFP＞400μg/L持续4周，或200～400μg/L持续8周者，结合影像检查，可作出原发性肝癌的诊断。急慢性肝炎，肝硬化患者血清中AFP浓度可有不同程度升高，其水平常＜300ug/L。生殖胚胎性肿瘤（睾丸癌，畸胎瘤）可见AFP含量升高。
　　2、癌胚抗原（CEA）：癌胚抗原是从胎儿及结肠癌组织中发现的一种糖蛋白胚胎抗原，属于广谱性肿瘤标志物。血清CEA正常参考值＜5μg/L。CEA在恶性肿瘤中的阳性率依次为结肠癌（70%）、胃癌（60％）、胰腺癌（55％）、肺癌（50％）、乳腺癌（40％）、卵巢癌（30％）、子宫癌（30%）。部分良性疾病直肠息肉，结肠炎，肝硬化，肺病疾病也有不同程度的CEA水平升高，但升高程度和阳性率较低。CEA属于粘附分子，是多种肿瘤转移复发的重要标志。
　　3、癌抗原125（CA125）：CA125存在于上皮卵巢癌组织和病人血清中，是研究最多的卵巢癌标记物，在早期筛查、诊断、治疗及预后应用研究均有重要意义。CA125对卵巢上皮癌敏感性可达约70%。其他非卵巢恶性肿瘤（宫颈癌、宫体癌、子宫内膜癌、胰腺癌、肺癌、胃癌、结/直肠癌、乳腺癌）也有一定阳性率。良性妇科病（盆腔炎、卵巢囊肿等）和早期妊娠可出现不同程度血清CA125含量升高。
　　4、癌抗原15-3（CA15-3）：CA15-3可作为乳腺癌辅助诊断，术后随访和转移复发的指标。对早期乳腺癌的敏感性较低（60%），晚期敏感性为80%，转移性乳腺癌阳性率较高（80%）。其他恶性肿瘤也有一定阳性率，如：肺癌、结肠癌、胰腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、原发性肝癌等。
　　5、糖类抗原19-9（CA19-9）：CA19-9是一种与胃肠道癌相关的糖类抗原，通常分布于正常胎儿胰腺、胆囊、肝、肠及正常成年人胰腺、胆管上皮等处。检测患者血清CA19-9可作为胰腺癌、胆囊癌等恶性肿瘤的辅助诊断指标，对监测病情变化和复发有很大意义。胃癌、结/直肠癌、肝癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌等患者的血清CA19-9水平也有不同程度的升高。某些消化道炎症CA19-9也有不同程度的升高，如：急性胰腺炎、胆囊炎、胆汁淤积性胆管炎、肝炎、肝硬化等。
　　6、癌抗原50（CA50）：CA50是胰腺和结、直肠癌的标志物，是最常用的糖类抗原肿瘤标志物，因其广泛存在胰腺、胆囊、肝、胃、结直肠、膀胱、子宫，它的肿瘤识别谱比CA19-9广，因此它又是一种普遍的肿瘤标志相关抗原，而不是特指某个器官的肿瘤标志物。CA50在多种恶性肿瘤中可检出不同的阳性率，对胰腺癌和胆囊癌的阳性检出率居首位，占94.4%；其它依次为肝癌（88%）、卵巢与子宫癌(88%)和恶性胸水（80%）等。可用于胰腺癌、胆囊癌等肿瘤的早期诊断，对肝癌、胃癌、结直肠癌及卵巢肿瘤诊断亦有较高价值。
　　7、糖类抗原242（CA242）：CA242是与胰腺癌、胃癌、大肠癌相关的糖脂类抗原。血清CA242用于胰腺癌，大肠癌的辅助诊断，有较好的敏感性（80%）和特异性（90%）。肺癌，肝癌，卵巢癌患者的血清CA242含量可见升高。
　　8、胃癌相关抗原（CA72-4）：CA72-4是目前诊断胃癌的最佳肿瘤标志物之一，对胃癌具有较高的特异性，其敏感性可达28-80%，若与CA19-9及CEA联合检测可以监测70％以上的胃癌。CA72-4水平与胃癌的分期有明显的相关性，一般在胃癌的Ⅲ-Ⅳ期增高，对伴有转移的胃癌病人，CA72-4的阳性率更远远高于非转移者。CA72-4水平在术后可迅速下降至正常。在70%的复发病例中，CA72-4浓度首先升高。与其它标志物相比，CA72-4最主要的优势是其对良性病变的鉴别诊断有极高的特异性，在众多的良性胃病患者中，其检出率仅0.7％。结/直肠癌、胰腺癌、肝癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌也有一定的阳性率。
　　9、铁蛋白（SF）：铁蛋白升高可见于下列肿瘤：急性白血病、何杰金氏病、肺癌、结肠癌、肝癌和前列腺癌。检测铁蛋白对肝脏转移性肿瘤有诊断价值，76%的肝转移病人铁蛋白含量高于400μg/L，当肝癌时，AFP测定值较低的情况下，可用铁蛋白测定值补充，以提高诊断率。在色素沉着、炎症、肝炎时铁蛋白也会升高。升高原因可能是由于细胞坏死，红细胞生成被阻断或肿瘤组织中合成增多。
　　10、前列腺特异抗原（PSA）：PSA是由人前列腺上皮细胞合成并分泌至精浆中的一种糖蛋白，PSA主要存在于前列腺组织中，女性体内不存在，正常男性血清中PSA的含量很低，血清参考值＜4μg/L；PSA具有器官特异性，但不具有肿瘤特异性。诊断前列腺癌的阳性率为80%。良性前列腺疾病也可见血清PSA水平不同程度升高。血清PSA测定是前列腺癌术后复发转移和疗效观察的监测指标。在血液中以两种形式存在：结合PSA和游离PSAF-PSA/T-PSA比值是鉴别前列腺癌和良性前列腺疾病的有效指标。F-PSA/T-PSA＞0.25多为良性疾病；F-PSA/T-PSA＜0.16高度提示前列腺癌。
　　11、β2微球蛋白(β2-MG)：β2微球蛋白（β2-microglobulin，β2-m）表达在大多数有核细胞表面。临床上多用于诊断淋巴增殖性疾病，如白血病、淋巴瘤及多发性骨髓瘤。其水平与肿瘤细胞数量、生长速率、预后及疾病活动性有关。此外，根据此水平还可用于骨髓瘤患者分期。血清β2-MG可以在肾功能衰竭、炎症及多种疾病中均可增高。故应排除由于某些炎症性疾病或肾小球滤过功能减低所致的血清β2-MG增高。
　　12、神经元特异性烯醇化酶（NSE）：NSE为烯醇化酶的一种同工酶。NSE是小细胞肺癌（SCLC）的肿瘤标志物，诊断阳性率为91%。有助于小细胞肺癌和非小细胞肺癌（NSCLC）的鉴别诊断。对小细胞肺癌的疗效观察和复发监测也有重要价值。神经母细胞瘤，神经内分泌细胞瘤的血清NSE浓度可明显升高。
　　13、细胞角蛋白19（Cyfra21-1）：Cyfra21-1是细胞角蛋白-19的可溶性片段。Cyfra21-1是非小细胞肺癌，特别是肺鳞癌的首选标志物。与CEA和NSE联合检测对肺癌的鉴别诊断，病情监测有重要价值。Cyfra21-1对乳腺癌，膀胱癌，卵巢癌也是很好的辅助诊断和治疗监测指标。
　　14、鳞状细胞癌抗原（SCCA）：鳞状细胞癌抗原（SCCA）是从宫颈鳞状上皮细胞癌组织提取的肿瘤相关抗原TA-4，正常人血清含量极微＜2.5μg/L。SCCA是鳞癌的肿瘤标志物，适用于宫颈癌、肺鳞癌、食管癌、头颈部癌，膀胱癌的辅助诊断，治疗观察和复发监测。