BFS次抛无菌灌装工艺最新版

　　BFS无菌灌装工艺
　　本文结合BFS无菌灌装工艺的特点，与传统无菌灌装工艺等进行了比较，并分析了无菌灌装的相关法规。探讨了BFS无菌灌装的设备结构、 系统及与其生产线相配套的设施设备，以期改变我国无菌药品生产设备和技术落后、 产品开发困难的被动局面。
　　无菌药品的生产历来是要求最严格、风险最高的制药项目，也是实施《药品生产质量管理规范》(2010版)的重点和难点。《中华人民共和国药典》(2010版)在附录XVⅡ灭菌法中规定＂一般热不稳定性物品的F0值≥8＂。
　　许多制药企业对不能实现最终灭菌的无菌产品面临着是改变生产工艺还是放弃生产的＂两难选择＂。《药品生产质量管理规范》(2010版)附录1 ＂无菌药品＂中新增加了《吹灌封无菌灌装技术》一章，为无菌药品生产，特别是非最终灭菌的无菌药品生产提供了先进的生产工艺和相应的法规依据。
　　1.BFS无菌灌装工艺特点及其比较
　　吹、灌、封(Blow/Fill/Seal)＂三合一＂无菌灌装工艺(以下简称BFS工艺)的出现，应以1962年德国工程师Gerhard Hansen发明的BFS机器为标志。BFS机器可以在计算机程序控制下完成所有物料管线的CIP/SIP(在线清洗/在线灭菌)，使制瓶、灌装、封口3种工艺过程均在A级风淋保护下的同一无菌环境中完成。
　　整个生产控制过程由计算机程序按预定的程序完成，工艺过程中可能出现的风险(环境、温度、压差等因素)都由计算机控制系统按设定的参数进行全过程监控，整个生产过程的各项参数完整地储存在计算机中，可随时查阅，但不可更改，这是目前无菌保障能力最强的灌装工艺。
　　BFS无菌灌装工艺的优势
　　BFS无菌灌装工艺流程如图1所示，其优势有:
　　(1)BFS设备按照＂黑白分区＂的原则设计、安装，整个生产过程由计算机程序控制完成，工艺参数稳定可靠，设备的灌装区在A级层流保护下，生产期间的灌装间无操作人员，生产过程不存在污染源;与物料接触的所有工艺管线(包括配制系统)均可实现CIP/SIP，吹、灌、封工位有A级风淋室保护，产品在灌装间外冲裁，产品输送通道一端在A级层流区，一端在普通生产区，有不小于40Pa的压差保护，整个工艺过程有很强的无菌保障能力。
　　(2)BFS设备在无菌状态下自制容器，无需对容器进行清洗和灭菌，节约工艺用水和能源。
　　(3)BFS设备采用模块化设计，一台设备就像一个小工厂，可自动完成吹、灌、封全部工艺过程及监控，设备占地面积小，生产过程能耗少，所以BFS无菌灌装工艺的综合生产成本并不比传统无菌灌装工艺高，但产品质量和综合经济效益要大大高于传统的无菌灌装工艺。
　　(4)BFS设备可根据工艺需要使用PP/PE2种材料，塑料容器生产的综合成本低，产品技术含量和附加值高。
　　(5)BFS设备可在计算机程序控制下自动完成CIP/SIP，并有可靠的重现性，结果安全可靠。
　　(6)BFS设备可实现无菌灌装，不需高温灭菌，产品质量稳定，只要更换不同的模具就可适用多种形式的无菌产品灌装和多种无菌容器的生产。
　　(7)BFS设备的灌装机会在产品灌装的同时，在瓶颈处形成＂鲁尔接口＂结构，＂鲁尔接口＂可以和注射器紧密连接，抽取溶液时外部空气不会进入容器内，产品可实现无菌生产、 无菌使用，安全性能好。塑料包装废弃物易处理，不会对环境造成污染。BFS无菌灌装工艺有近50年的历史，由于在生产和使用过程中的无菌保障能力强等优势，BFS无菌灌装工艺替代洗、灌、封、灭菌的玻璃安瓿生产工艺和玻璃瓶大输液生产工艺已成为一种趋势。柔性包装的无菌产品在战备和救灾等特殊领域更具不可替代的优势。
　　与BFS无菌灌装相比传统无菌灌装的缺陷
　　在传统的无菌灌装工艺中，由于设备不能真正实现CIP/SIP，特别是设备的关键组件要在使用前进行人工组装、调试，因此会对设备和无菌环境造成污染。容器和组件都是外购的，要分别进行清洗、消毒，然后再组合在一起，每一环节都存在污染的风险，无法达到整个工艺过程都得到无菌保证的要求。实际生产过程也证实了传统无菌灌装的缺陷，如小容量玻璃安瓿的洗、灌、封、灭菌工艺就有以下缺陷:
　　(1)外购玻璃安瓿需要建造较大的内包材库房，洗、灌、封、灭菌及后处理设备多，组成的生产线长，占用厂房面积大，基础建设成本高;洁净生产区面积大，区域划分复杂，控制和检测难度大;洗瓶工序用水多，容器、成品需2次灭菌，能源消耗大;操作岗位多，管理风险大;产品易破碎，包装、运输成本都很高。传统无菌灌装工艺的综合成本要高于BFS无菌灌装工艺。
　　(2)火焰热熔封口，冷却时安瓿内会产生负压，使用时会有大量的细玻璃屑在负压的作用下进入药液中，使产品在使用时受到污染，不溶性微粒会对使用者造成潜在的危害，产品在使用过程中存在风险;锋利的玻璃安瓿断口也会对操作者造成伤害。
　　(3)高温灭菌过程会改变一些药品的有效成分，同时产生＂新物质＂，造成药害事件，有些产品受原料和工艺限制不能实现高温灭菌，不符合无菌药品生产工艺的要求，＂流通蒸汽灭菌＂ 本身就是一个很大的风险过程。
　　(4)设备及工艺管线，特别是除菌过滤后的设备组件及输送管线不能实现CIP/SIP，灌装前设备的组件需进行人工组装、调试，灌装区内需要人员操作，不可控因素多，无菌保障能力差;废弃物不可降解会对环境造成污染，达不到使用者安全、操作者安全、环境安全的要求。
　　与BFS无菌灌装工艺相比冻干工艺的缺陷
　　许多产品因不耐热，不能实现最终灭菌，只好选择冻干工艺。BFS无菌灌装工艺和冻干工艺都是非最终灭菌工艺。通过生产过程的无菌保障能力、生产效率和生产效益的对比，可以看出BFS无菌灌装工艺同冻干工艺相比，有很大的产品安全性和无法比拟的工艺优越性。冻干工艺的基本过程:西林瓶和胶塞清洗灭菌→产品灌装→半加塞→进冻干机长时间冷冻升华、压塞→出冻干机→轧铝盖→贴标包装。
　　冻干产品的生产需外购西林瓶、胶塞、铝盖，需较大面积的库房进行存放;冻干工艺过程设备多、高等级的洁净厂房占用面积大，要求高 控制难、投资大;冻干工艺路线长，生产过程不能实现无人操作，产品无法进行有效地检漏，无法检测出不溶性微粒;环节多、风险大;生产周期长、成本高、产量低，经济效益差。
　　BFS无菌灌装工艺的应用
　　BFS工艺更适合热敏类药物、生化制剂、疫苗等产品的生产。在生产过程中，独特的模具设计使得安瓿的成型和冷却过程几乎是同时完成的，产品的温度虽在灌装开始时略有上升，但不足以影响药物的质量。BFS无菌灌装工艺在国内无菌药品生产中，已有许多成熟的应用案例，如克林霉素磷酸酯注射液、生化类疫苗(不耐热)、苯甲醇注射液(挥发性强)、特殊疗效的大容量注射液等。
　　2.BFS无菌灌装工艺的相关法规
　　从1962年第1台BFS机器面世，BFS无菌灌装工艺已有近50年的历史，是一种技术成熟的无菌灌装工艺，符合各国GMP的要求。中国、美国、欧盟、日本等国家的相关法规都对BFS无菌灌装工艺作了相应的规范。
　　《药品生产质量管理规范》(2010版)
　　《药品生产质量管理规范》(2010版)附录1(无菌药品)第5章＂吹灌封技术＂:第17条:用于生产非最终灭菌产品的吹灌封设备自身应装有A级空气风淋装置，人员着装应当符合A/B级区的要求，该设备至少应当安装在C级洁净区环境中。在静态条件下，此环境的悬浮粒子和微生物指标均应当达到标准，在动态条件下，此环境的微生物指标应当达到标准。用于生产最终灭菌产品的吹灌封设备至少应当安装在D级洁净区环境中。第18条:因吹灌封技术的特殊性，应当特别注意设备的设计和确认、在线清洁和在线灭菌的验证及结果的重现性、设备所处的洁净区环境、操作人员的培训和着装，以及设备关键区域内的操作，包括灌装开始前设备的无菌装配。
　　《USAGMP-2004》
　　《USAGMP-2004》附件2＂吹灌封技术＂:＂吹、灌、封技术是指容器成型、灌装、封口在一台设备上连续完成的自动化工艺过程。它常用来生产包装眼药、呼吸护理产品，并有时用于生产注射类产品。BFS设备的环境要求满足十万级，重点区域的空气质量要求应满足微生物性百级标准。
　　《EUGMP-2008》
　　《EUGMP-2008》附件1＂无菌医药产品的生产＂:第26条:吹、灌、封系统是一套专用机械设备，连续操作，从热塑性颗粒吹制成容器至灌装和密封，整个过程由一台全自动机器完成。用于无菌生产的吹、灌、封设备本身装有A级空气风淋装置，在操作人员按A/B级区着装要求的条件下，该设备可以安装在洁净度为C级的环境中。在静态条件下，此环境微粒和微生物指标均应达标，在动态条件下，此环境的微生物指标应达标。用于生产最终灭菌产品的吹、灌、封设备至少安装在D级环境中。
　　USP(1116)
　　USP(1116)《洁净室和其他受控环境的微生物学评价》中， ＂吹瓶、灌装、封口三合一技术＂:吹瓶、灌装、封口三合一技术把容器的成型、溶液的灌装、容器的封口在同一台设备上完成。从微生物角度来说，在从容器成型到封口的过程不间断工作，极少地暴露在环境中，从而获得无菌效果。这种技术已经使用了大约30年，已经证明污染率在0.1%以下。通过总结和分析介质灌装的数据，印证了吹瓶、灌装、封口三合一系统的污染率可以到0.001%。
　　上述法规为BFS无菌灌装工艺在设备选型、安装、运行等方面提供了法规依据，同时也证明了BFS工艺是一种技术成熟的无菌灌装工艺，符合各国GMP要求，用BFS无菌灌装工艺生产无菌产品是一种发展趋势。
　　3. BFS无菌灌装设备
　　近年来，我国制药企业从国外引进了大约40条BFS生产线，目前进入中国市场的BFS设备的制造商有德国的Rommelag(罗姆莱格)公司、意大利的Brevetti Angela(百瑞安洁)公司、 美国的Weiler(韦勒)公司。
　　上述公司的设备在国内主要用于滴眼液和大容量注射剂的生产，相当一部分设备没有实施 ＂黑白分区＂原则，上料、辅机、产品冲裁在同一房间内进行，不符合映设备价格高，设备维护和配件供应困难，供应商不能很好地参与从工艺布局到设备验证的配套服务。
　　目前，国产设备在引进、消化欧美技术的基础上，按GMP规范和无菌工艺的要求做了许多创新:设备模块化设计＂黑白分区＂，灌装部分在C级背景下的A级层流区，BFS工序在A级风淋保护下的同一工位完成;辅机、 塑料粒子供应部分及设备检修在普通生产区完成;在洁净生产区和普通生产区各设一个可互相切换的控制屏，生产期间灌装间内无操作人员;产品在洁净室外冲裁、印字、检测、包装，最大限度地减少了灌装间的污染源，更符合GMP的要求和无菌药品的生产要求。
　　设备制造商还可根据用户的不同需要，提供个性化的配套设备(从无菌配制系统到检漏、印字、包装等设备，从小容量到大容量机型);模具的组合化、个性化设计可最大限度地满足用户的不同需求;完善的售后技术服务及快捷的配件供应，可解除用户后顾之忧，减少投资风险;专业工程技术人员参与工艺流程设计和员工培训，可帮助企业快速过渡到成熟期。目前，国内已有近10家药品生产企业选择了国产BFS设备，国产BFS设备还出口远销到印度、阿尔及利亚、阿富汗、巴西、古巴等国。
　　BFS无菌灌装机的工艺流程
　　BFS设备的基本工作原理:机器的螺杆注塑挤压机将塑料粒子加温热融后，通过挤出头在洁净空气的支撑下形成型坯;在A级风淋的保护和型坯夹的帮助下，型坯进入密封单元的模具中，在洁净压缩空气和真空的作用下在模具内加工成容器;灌注系统在容器中灌入产品的同时排出容器内的气体;密封单元的头模将容器密封后模具单元张开，机械手将产品经通道送出灌装间，送入普通生产区。由此，可将BFS生产工艺归纳为3个基本工艺流程(图2)。
　　01
　　挤出成型
　　注塑机和型坯挤出头将塑料粒子经挤压、热熔(170~230℃，3.5×107Pa)形成的管坯挤入到打开的模具中，型坯割刀在头模下面将管坯切断，主模具合拢，在将容器底部密封的同时，特制的芯轴灌注单元下降到容器颈部位置，在压缩气体或真空的作用下将管坯制成容器，同时在模具内的循环水系统作用下将容器冷却。
　　02
　　灌装
　　通过特制的芯轴单元，将待灌装的产品经过精密计量灌入到容器内(时间压力定量法)，同时排出容器内的空气，并在容器的颈部形成＂鲁尔接口＂。
　　03
　　密封、模具打开
　　当特制的芯轴单元回撤后，头模合拢，将容器密封，密封后模具单元张开，产品被机械手输送出设备。设备开始进行下一个生产周期，依次重复，循环运行。产品输送过程由2只机械手完成，机械手运行不会跨越不同级别的区域。
　　BFS无菌灌装机的组成系统
　　BFS机器按性能通常可分为10个组成系统，图3为BFS机器的外形及布局示意图。
　　1、液压系统
　　液压系统由液压泵、控制阀门、冷却系统等组成。这个系统可以提供1.6×107 Pa的压力，主要用于设备运行的驱动，例如模具机构从挤出位置到灌装位置的移动、主模具和头部成型模具的闭合和打开、尾部机械手装置的提升和下降等机械运动。系统提供的压力可以满足PE/PP 2种材质的加工需要。
　　2、气动系统
　　气动系统由空气压缩机、过滤系统、控制减压系统、输送系统等组成。通常情况下需要提供(8~10)×106 Pa的压力和500L/min的流量。这一系统可分为2个子系统:(1)通用压缩空气系统:主要用于进行气缸、阀门气动元件的运作;(2)洁净压缩空气系统:空气采用了除油、除水和除菌过滤，主要用于型坯的支撑空气、容器成型空气、药液灌装系统的动力空气(时间压力定量法)。所有与洁净气体接触的部件均使用AISI 316/316L/316Ti不锈钢或符合食品级要求、符合USP规定的塑料或弹性体材料制造。
　　3、真空系统
　　真空系统由水环真空泵、控制阀门、分配系统等组成，用于容器的成型和灌装后管线剩余液滴的吸除。分配系统、管线、控制阀以及模具和灌装嘴内的真空管线，可用85℃的热水进行CIP。
　　4、芯轴升降控制及灌装系统
　　芯轴系统采用了直线式气动机构控制，避免了采用液压件会出现液压油渗漏的危险。通过特制的芯轴单元，可将产品经过精密计量系统灌入容器内，灌装结束后芯轴单元回撤，头模合拢，在真空作用下进行容器的密封。
　　灌装系统包括除菌过滤器、灌装阀组、灌装嘴(针)、风淋室、导向和驱动装置。将待灌装的产品经除菌过滤后，通过精密计量将产品灌入到容器内，同时排出容器内的空气，并在容器颈部上形成＂鲁尔接口＂。灌装系统可在计算机程序控制下进行CIP/SIP，快速实现不同批次、不同品种之间的转换。
　　5、塑坯控制系统
　　塑坯控制系统由螺杆挤压机(注塑机)、型坯挤出头、温度控制系统等组成。在螺杆挤压机内，塑料粒子被挤压、加热，在压力的作用下被强迫通过挤出头，热融状态的塑料通过挤出头形成型坯，这时螺杆挤压机的速度(转速)控制挤出型坯的速度。通过调整挤出头成型模的间隙可以调解型坯不同位置的厚度。通过对控制参数的调整，可以对挤出的塑坯速度和厚度进行精确的控制，以保证在同一参数控制下产品厚度是稳定、均一的。
　　6、 模具机构
　　模具机构的主模和头模是分开的。模具中设有真空系统、冷却系统和液压驱动系统。真空系统不但可以在容器成型过程中保证容器各部位的壁厚均匀，还可以在生产过程中对模具进行清洁。产品成型模具安装在高强度不锈钢板的合模装置上，可提供较高的合模力，在生产聚丙烯(PP)产品时会体现其优势。在模具上还可以增设批号，完善产品生产过程的可追溯性和防伪能力。
　　7、 冷却水系统
　　冷却水系统由控制阀、流量计、压力和温度传感器、流量调节器以及必要的管线和软管、过滤器组成。冷却水系统可分为3个回路:
　　(1)模具冷却回路，采用冷却介质(通常为12 ℃冷却水)的封闭循环回路。这一回路的主要作用是使容器在成型后立即得到冷却，以保证在灌装热敏性产品时产品质量不受影响。模具的冷却效果会直接影响产品的质量(如容器的透光率、光洁度、灌装溶液的温度等)。
　　(2)液压油和挤出机的冷却回路，冷却介质可循环使用或排放。这一回路的作用是调整和控制挤出机及液压油的温度。温度是否稳定会直接影响容器的质量(如容器的光洁度和型坯的壁厚均匀度)。由于要给液压油降温的热交换器在液压油箱内，所以要防止泄漏造成液压油变质。
　　(3)水环真空泵的冷却回路，冷却介质通常被排放掉。这一回路主要用于水环真空泵的密封和降温，应注意流量的变化会影响真空度。
　　8、控制系统
　　控制系统由机载计算机系统、控制屏、传感器等组成。主要作用是监测、控制和调整BFS机器各机构的运行参数。系统中有安全级别的设置，可以防止人为更改工艺参数的风险。在BFS计算机控制系统中可设置多个用户组，最多可有40个用户，其安全级别可在1~99之间设置。只有1人拥有最高的安全级别(通常是质量授权人)，以下的安全级别都由他来决定设置，可用任何键盘输入，如设定值的改变，首先要求输入密码，每个操作人员有各自的密码，依据密码的权限允许做一定范围的操作，每个设定值被定义了可接受的权限，如果要改变一个值，密码窗口就会自动显示(提供密码信息)。生产过程的所有参数都可以保存在计算机系统中，可以随时查阅和打印不同时间、不同批号的生产数据。完全符合欧盟《药品生产中计算机处理系统的验证指南》的要求。
　　9、CIP/SIP系统
　　CIP/SIP系统在计算机程序控制下分3个步骤(CIP/SIP/无菌气体吹干)，对所有的物料过滤器、管线进行清洗和灭菌。可以快速实现不同产品生产或相同产品不同批次生产环节中的CIP/SIP，而且工艺参数互相关联，分布在不同位置的18个温度传感器保证了系统参数的真实性，使得CIP/SIP验证的稳定性和重现性非常可靠。
　　10、 辅助系统和公用设施
　　辅助系统和公用设施由空调、制水、纯蒸汽、配电、水冷机组、空气压缩机、无菌配制系统等组成，是BFS无菌灌装工艺的重要组成部分。辅助系统和公用设施要符合无菌工艺的要求。
　　因为BFS机器由计算机程序控制运行，所以每一个控制点都是互相联系、环环相扣的，程序在设计时就已将各种安全因素充分考虑在内。正常运行时各种工艺参数(如压差、温度等)不符合预设工艺要求时，设备会自动报警;BFS机器在遇到简单故障时会自动停机进行锁定保护，不经授权更改原设定程序会被拒绝执行;BFS机器几乎不可能出现破坏性状况。
　　4.与BFS生产线配套的重要设施和设备
　　BFS工艺是一种先进的无菌灌装工艺，而无菌工艺是一个系统工程。工艺流程的完整性和各环节的无菌保障能力都是非常重要的。一些与BFS机器相配套的设施和设备也是BFS无菌灌装工艺的重要组成部分。
　　要有符合无菌工艺要求的厂房和公用系统
　　1、洁净厂房
　　BFS工艺是一种无菌灌装工艺，各功能间的设置应符合无菌工艺要求，更衣间的设置要符合无菌更衣要求、称量间一定要负压、BFS机器灌装部分要有C级背景下的A级层流保护、灌装间要实施悬浮粒子和微生物的动态监测。因产品输送通道的起点在A级层流区，终点在普通生产区，所以产品通道的两端要有大于30 Pa的压差。
　　2、制水系统
　　工艺用水是无菌产品生产的重要原料，无论是在配制还是在CIP/SIP过程中，都直接影响无菌工艺的成败和无菌产品的质量，因此应保证工艺用水的各项指标不超标。工艺用水的分配系统可以CIP/SIP，纯化水系统的碳过滤罐必须可以灭菌，并保证按经过验证的SOP进行清洗，要在源头上严控工艺用水的内毒素;纯蒸汽供应及分配系统是SIP的关键设备，要有足够的产
　　汽量和压力，输送管线必须可以有效地排除冷凝水。BFS机器在进行SIP时，冷凝水的存在会导致SIP失败。注射用水和纯蒸汽应在使用点加装除菌过滤器。
　　3、压缩气体系统
　　在BFS工艺中为保证CIP/SIP的效果，最大限度地减少残留量，原则上不使用输送泵，用洁净的压缩空气或惰性气体做动力输送物料。压缩气体直接与物料接触，必须保证压缩气体无菌、无油、无水、无不溶性微粒。压缩气体的输送系统要有活性炭过滤器用于吸附蒸发状态的油雾和异味，压缩气体使用点要安装除菌过滤器，气体过滤器应列入完整性检测范围之内。
　　要有可以CIP/ SIP的无菌配液系统
　　无菌配液系统由配液罐、无菌储罐、称重模块、除菌过滤器、阀门、工艺管线等组成。要求进入无菌储罐的物料要达到无菌要求，并可在无菌状态下保存较长时间。这一系统在工艺过程中要进行CIP/SIP，要求耐高压、耐高温、无残留。传统配置系统中的液位计、输送泵等设施因无法进行有效的CIP/SIP，应使用称重模块代替液位计，用洁净的压缩气体代替输送泵，用组合阀来实现工艺管线在不同工艺过程中的流向和介质转换，减少盲管和残留量。
　　图4为可实现CIP的配料罐接口及联接方式。因各企业设备、工艺不同，配置系统CIP/SIP在设计、施工中很大程度上要依赖工程技术人员的实际经验，而不是设计人员的事前设计。在使用和操作中对SOP和操作人员的依赖性较强，所以事前对CIP/SIP的原理和施工、操作要点进行了解显得非常重要。在设计施工中一定要注意细节，在无菌工艺中细节决定成败。
　　完整的BFS工艺要有相应的后处理设备
　　因BFS产品在加工的过程中，各部位都存在密封不严和泄漏的可能，因此要有一个与之配套的检漏设备。目前，有高频电检测法、压力+高频电检测法、旋转真空检测法等。图5为旋转式真空检漏机。通过生产实际和检测结果看国产的旋转式真空检漏机，在BFS工艺中比较适用。产品在检漏机内左右各旋转180°，只要容器的任何一个部位有泄漏，在真空的作用下容器内的物料就会减少，在灯检工序中就会被发现剔除。
　　图6为塑料安瓿印字机。规范的BFS产品通常采用印字的方式，标注产品的名称和批号等信息。BFS产品印字机可以同BFS机器的冲边机连线运行。模板印字不但字迹清晰牢固，而且防伪能力强。如果产品采用贴标的方式，要在容器上设计贴标区，直接贴在容器上要考虑黏合剂迁移问题。
　　5.结语
　　BFS工艺是一种与技术、法规、设备配套的技术成熟的无菌灌装工艺，是目前最好的无菌灌装工艺。采用BFS无菌灌装工艺生产无菌药品不仅会规范无菌药品的生产包装形式，还会改善我国无菌药品生产设备和技术落后、产品开发困难的被动局面，缩短与制药强国在无菌药品生产中的差距，为人类的健康事业提供安全有效的产品。
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