关于朱砂神经毒性的分析及对策

　　摘要：朱砂作为含汞矿物药，其毒性历来争议不断。近年来随着对朱砂毒性的报道和研究增多，发现朱砂的毒性虽作用在多个系统，但以神经系统为主。为进一步明晰朱砂的神经毒性，减小朱砂在临床应用中造成的神经损害，本文对朱砂的神经毒性表现及毒理机制进行了深入分析，并提出相应对策。
　　关键词：朱砂；神经系统毒性
　　DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2016.07.001
　　Analysis and Countermeasures on Neurotoxicity of Cinnabaris ZHANG Yue1， TONG Hai-ying2 （1. School of Basic Medical Sciences， Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100029， China； 2. Institute of Ethnic Medicine， Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100029， China）
　　Abstract： As a kind of mineral medicine containing mercury， the toxicity of Cinnabaris has always been controversial. In recent years， along with the increasing reports and studies on Cinnabaris， it has been found that although the toxicity of Cinnabaris has effects on multi-systems， the main effect is on nervous system. In order to clarify Cinnabaris neurotoxicity and reduce its damage for nervous lesion caused in clinical application， this article made a thorough analysis on symptom expression and mechanism of Cinnabaris neurotoxicity and put forward corresponding countermeasures.
　　Key words： Cinnabaris； neurotoxicity
　　朱砂又名丹砂、辰砂等，为硫化物类矿物辰砂族辰砂，历来为镇惊安神之要药。近年来随着重金属安全性问题日益突显，朱砂毒性备受关注。研究表明，朱砂具有神经、胃肠道、肝肾和胚胎等毒性，其中神经毒性最为突出。为避免临床因药物质量或不合理用药而导致的不良反应，兹着重探讨朱砂的神经毒性表现及毒理机制，并提出相关对策。
　　1 朱砂神经毒性特点
　　1.1 中枢神经系统
　　古代文献记载朱砂＂久服呆闷＂，近似现代医学中枢神经系统疾病表现。现代文献报道朱砂可导致多种神经系统损害，表现多以中枢神经系统毒性为主。朱砂除含有硫化汞外，还含少量可溶性汞和游离汞。可溶性汞及游离汞易被人体吸收，并可穿过血脑屏障，直接损害中枢神经系统。如损伤大脑可导致癫痫
　　基金项目：国家科技支撑计划（2012BAI27B05）
　　通讯作者：佟海英，E-mail：haiyingtong@sohu.com
　　大发作而出现口角流涎、全身抽搐甚至昏迷[1]，或淡漠、哭笑无常等[2]，或出现视力模糊、幻听等[3]，甚至智力缺陷[4]；若损伤脊髓则可出现头痛、头昏、失眠、惊恐，以及进行性四肢发麻、无力，或双下肢肌肉颤动、瘫痪，小便失禁等[5]。另有动物实验表明，朱砂可影响大鼠事件性学习记忆行为[6]。
　　1.2 周围神经系统
　　除中枢神经系统毒性外，朱砂也有鲜见的周围神经系统毒性。如造成周围神经病并肌萎缩，表现为左正中神经与尺神经感觉传导速度（SCV）、左腓神经及胫神经运动传导速度（MCV）均减慢，提示神经源性病损，且神经末梢炎较明显[7]。另外，朱砂引发的多系统中毒症状如恶心、呕吐、肠套叠、肠梗阻，少尿、无尿，以及呼吸困难、口唇发绀等，也可能与自主神经紊乱有关。
　　1.3 以慢性蓄积为主
　　朱砂的神经毒性多以慢性蓄积为主。在急性毒性试验中，一次性灌胃给予朱砂10 g/kg，观察1周，结果试验动物一般状况未见明显异常[8]。由于汞在脑中的半衰期为240 d[9]，故长期服用易在脑中蓄积，造成中枢神经系统的慢性损害。如豚鼠每日灌胃1 g/kg朱砂，连续7 d，结果朱砂在小脑中的汞蓄积可能造成前庭眼反射系统的神经损伤，并引起豚鼠产生100%的冷热反应失常[10]。对小鼠每日灌胃朱砂10 mg/kg，2 10周小鼠脑干中汞浓度的增加与脑干听觉反应系统机能减退呈很好的相关性，4 10周出现听觉阈增高[11]；而3周后小鼠的自发活动减少，至11周，症状逐渐加重[12]。
　　2 毒理机制
　　2.1 抑制Na+-K+-ATP酶活性
　　朱砂可使脑组织Na+-K+-ATP酶活性受到抑制[13]。研究表明，朱砂对大鼠事件性学习记忆行为损害、自发活动的影响，前庭眼反射系统的神经损伤、引起100%的冷热反应失常及对听觉的影响，可能分别与大脑皮层、小脑及脑干中Na+-K+-ATP酶活性的抑制有关[6，11，14]。这可能由于朱砂中的游离汞及可溶性汞透过血脑屏障进入脑组织后与细胞膜上的巯基结合，引起细胞膜通透性改变并抑制Na+-K+-ATP酶活性所致。   2.2 影响氨基酸类神经递质含量
　　朱砂中的汞可影响脑中氨基酸类神经递质如谷氨酸（Glu）、甘氨酸（Gly）、γ-氨基丁酸（GABA）、天冬氨酸（Asp）、牛磺酸（TAU）的含量，其中Glu含量既有升高也有降低，其余氨基酸含量均呈降低趋势[13，15]。兴奋性氨基酸Glu及抑制性氨基酸GABA等对脑的兴奋性调节均起着重要作用，若失衡则可能造成一系列神经系统毒性反应，如精神失常、癫痫等。另外，TAU有多种生理功能，如促进大脑智力发育、改善学习记忆能力、抗脂质过氧化、对抗各种化学物质对细胞的损害等作用均有关系。TAU含量的降低是朱砂的神经系统毒性的表现之一，也提示长期、大量服用朱砂对中枢神经系统会产生一定的毒性作用[15]。
　　2.3 影响神经胶质细胞
　　研究发现，朱砂可对大鼠脑中小胶质细胞和星形胶质细胞造成一定的体外细胞毒性，但其毒性远小于甲基汞（MeHg）、氯化汞（HgCl2）[16-17]。小胶质细胞与星形胶质细胞不仅能与血管内皮细胞共同参与血脑屏障的形成，还是中枢神经系统中重要的免疫效应细胞，但持续激活的小胶质细胞释放的大量炎性因子能够对正常组织造成损害，加重神经损伤[18-19]。故朱砂中的游离汞及可溶性汞对脑中神经胶质细胞的毒性作用可能使其更易穿透血脑屏障，从而在脑中蓄积，并通过对胶质细胞的刺激而引发炎症反应，且长期服用后脑中蓄积的汞还可能使胶质细胞持续地激活损害正常组织，加重神经损伤。异常活化的小胶质细胞参与多种神经系统疾病病理过程，如运动神经元损伤、帕金森病、阿尔茨海默病等[19]。另外，星形胶质细胞也与癫痫、精神病、老年性痴呆等均存在一定相关性[20]。可见，朱砂的中枢神经系统毒性主要为其中的可溶性汞及游离汞在脑中蓄积所致，且与脑中的Na+-K+-ATP酶活性、氨基酸类神经递质及神经胶质细胞关系密切。另外，还可能与脑中的部分金属元素[15]、一氧化氮的氧化应激信号通路[11]及5-羟色胺含量[21]等因素有关。
　　3 应对朱砂神经毒性的对策
　　3.1 规范朱砂的矿产开采和药用朱砂的质量
　　药用朱砂的质量是保证朱砂安全性的基本前提。不同品种、产地的朱砂所含成分不同。古文献已有对朱砂的品种和产地提出要求，如《本草经集注》载＂豆砂＂与＂末砂＂，＂此二种粗，不入药用＂；《本草图经》有＂阶砂又次，都不堪入药＂；《绍兴本草》载＂信州近年出一种极有大者……然皆有砒气，破之作土砒色＂；《本草纲目》载＂商州、黔州土丹砂、宣州、信州砂，皆内含毒气及金银铜铅气，不可服＂。现代研究表明，不同产地的朱砂其可溶性汞盐含量波动较大[22]。有调查发现，药材市场上的一些药用朱砂未达到药用质量标准[23]。这些可能是造成朱砂神经毒性不可忽视的因素。然而，目前朱砂矿产资源已出现匮乏现象[24-25]，因此，资源的开采和利用亟需规范。建议在当前形势下，须对朱砂的矿产资源进一步评估并加以保护，规范朱砂的开采方式，从而保证药用朱砂的质量及安全性。
　　3.2 规范炮制
　　朱砂的主要神经毒性成分为其中的可溶性汞及游离汞，须采用合理的炮制方法以减少其毒性成分。有研究表明，朱砂水飞后可溶性硫离子含量明显增加，增约1.6倍，而可溶性汞的含量明显降低，降低约1.3倍[26]。朱砂中的游离汞，一部分是天然矿石中带入，一部分是在加工过程中，如粉碎中和铁等金属物接触或加热等，而引起HgS中汞的还原，使其游离汞比原矿石中的游离汞的含量增高。而采用水飞法可大大减少其有害成分，进一步保证用药的安全有效[27]。可见，水飞法可有效降低朱砂中可溶性汞及游离汞含量，从而减小朱砂的神经毒性。
　　3.3 合理用药
　　经查阅近年相关不良反应文献[1-5，7，28-32]报道，笔者发现均存在用药不当情况。如有2例对朱砂进行了加热、3例服用时间过长、4例为小儿服用剂量过大、3例未经医生指导自行用药。因此建议：①在使用方法上应忌火煅、不宜入煎剂，甚至不宜用热水冲服；②因小儿各组织器官均稚嫩，使用不当则更易产生严重的神经毒性甚至死亡，故应慎重；③不宜大量或长期服用，以免导致蓄积中毒；④朱砂毒性产生的原因极有可能与临床未对症用药有关，故应重视辨证用药。
　　3.4 加强神经毒性研究
　　目前对朱砂神经毒性的机制研究多集中在中枢神经系统。上述研究表明，朱砂对脑组织的Na+-K+-ATP酶活性、氨基酸类神经递质含量及神经胶质细胞均有所影响，其中任何部分的功能障碍都可能造成神经系统毒性。值得注意的是，朱砂的诸多神经系统毒性均可能与其对神经胶质细胞的影响有关，但目前仅发现其对小胶质细胞和星形胶质细胞具有体外细胞毒性，而在脑中是否对胶质细胞具有同样的毒性及其与氨基酸类神经递质、离子通道之间如何相互作用尚须深入研究。此外，朱砂在周围神经系统的毒性研究不够。如朱砂引起周围神经病并肌萎缩及末梢神经炎等是否与外周神经的胶质细胞有关也值得进一步研究。
　　4 小结
　　朱砂的毒性与神经系统密切相关，并多表现为中枢神经系统毒性，形式以慢性蓄积毒性为主。朱砂中的可溶性汞和游离汞是造成其神经毒性的主要成分。朱砂在中枢神经系统的毒理作用机制可能与脑组织的Na+-K+-ATP酶活性、氨基酸类神经递质及神经胶质细胞有关，但具体过程尚不清楚，值得深入探索。朱砂在周围神经系统也具有一定的毒性，其机制是否与中枢神经系统毒性具有相似之处也值得进一步研究。另外，朱砂的神经毒性与品种、产地、炮制、用法用量等因素均有密切关系。因此，须规范朱砂矿产资源的开采，并合理炮制和应用朱砂，以避免不良反应的发生。
　　参考文献：
　　[1] 麦士兴，何鉴祥.朱砂中毒致癫痫样大发作1例报道[J].华南国防医学杂志，1990（4）：73.
　　[2] 宋宏正.汞中毒性精神病一例[J].山西医药杂志，1991，20（4）：254.   [3] 张培荣，王梦祥.朱砂引起汞中毒致死1例报告[J].中西医结合杂志， 1985，25（8）：471.
　　[4] 廖中华.朱砂中毒致智力缺陷1例教训[J].临床脑电学杂志，1995， 4（1）：5.
　　[5] 刘新峰.朱砂中毒性脊髓病1例报告[J].职业医学，1989，16（5）：55.
　　[6] 彭茨克，周昕睿，符君，等.朱砂与氯化汞、硫化汞神经及肾毒性的比较研究[J].现代预防医学，2011，38（24）：5099-5102.
　　[7] 岳良臣，张基美.亚急性汞中毒引起周围神经病并肌萎缩1例报告[J].中国工业医学杂志，1993，6（2）：103-104.
　　[8] 康永，李先荣，程霞，等.朱砂对中枢神经系统某些药理作用的研究及其毒性观察[J].时珍国医国药，1998，9（6）：57-58.
　　[9] 张丽君，赵安民.朱砂名称作用及毒性考略[J].中医药学刊，2001， 19（5）：529.
　　[10] YOUNG Y H， CHUU J J， LIU S H， et al. Neurotoxic mechanism of cinnabar and mercuric sulfide on the vestibule ocular reflex system of guinea pigs[J]. Toxicological Sciences，2002，67（2）：256-263.
　　[11] HUANG C F， HSU C J， LIU S H， et al. Ototoxicity induced by cinnabar （a naturally occurring HgS） in mice through oxidative stress and downregulated Na+-K+-ATPase activities[J]. Neurotoxicology，2008，29（3）：386-396.
　　[12] HUANG C F， LIU S H， LIN-SHIAU S Y. Neurotoxicological effects of cinnabar（a Chinese mineral medicine， HgS）in mice[J]. Toxicology and Applied Pharmacology，2007，224（2）：192-201.
　　[13] 魏来，廖沛球，李晓晶，等.代谢组学方法对朱砂神经毒性的研究[C]//中国物理学会波谱专业委员会.第十六届全国波谱学学术会议论文摘要集.海口，2010：2.
　　[14] CHUU J J， LIU S H， LIN-SHIAU S Y. Effects of methyl mercury， mercuric sulfide and cinnabar on active avoidance responses， Na+-K+-ATPase activities and tissue mercury contents in rats[J]. Proceedings of the National Science Council，2001，25（2）：128-136.
　　[15] 丁敬华.朱砂对大鼠脑组织抗氧化指标、氨基酸类神经递质及必需金属元素含量的影响[D].沈阳：中国医科大学，2010.
　　[16] 康峰，张俊青，吴琴，等.朱砂及其复方与甲基汞、氯化汞的体外细胞毒性对比研究[J].贵阳中医学院学报，2010，32（2）：19-22.
　　[17] 康峰.朱砂安神丸中朱砂的安全性评价[D].贵阳：贵阳中医学院， 2010.
　　[18] 李莹，杜旭飞，杜久林.小胶质细胞的生理特性和功能[J].生理学报， 2013，65（5）：471-482.
　　[19] 王均辉，孙峰波，秦绿叶，等.异常活化的小胶质细胞的特征与功能[J].生理科学进展，2008，39（1）：41-44.
　　[20] 阮怀珍，蔡文琴.医学神经生物学基础[M].北京：科学出版社，2012：211.
　　[21] WANG Q， YANG X D， ZHANG B X， et al. The anxiolytic effect of cinnabar involves changes of serotoninlevels[J]. European Journal of Pharmacology，2007，565（1/3）：132-137.
　　[22] 张映娜，曾丽玲，李D华，等.原子荧光光度法测定不同产地朱砂中的可溶性汞盐[J].中国药师，2010，13（9）：1273-1275.
　　[23] 贺双元，林秀玉.谈我市中药材朱砂质量出现的新问题[J].北方药学，2006，3（1）：58-59.
　　[24] 夏晶，曹帅，吴赵云，等.药用朱砂的基源考证及实地调研[J].时珍国医国药，2012，23（5）：1269-1272.
　　[25]李映福，周必素，韦莉果.贵州万山汞矿遗址调查报告[J].江汉考古， 2014（2）：22-40.
　　[26] 郭婧潭，张颖花，霍韬光，等.水飞法炮制对朱砂中可溶性硫和汞的影响[J].中华中医药学刊，2015，33（5）：1113-1115.
　　[27] 杨国红，田南卉.炮制对朱砂中游离汞的影响[J].中国中药杂志， 1995，20（3）：156-157.
　　[28] 杨德如.服过量朱砂致急性肾衰1例[J].中国中药杂志，1996，21（3）：186.
　　[29] 戴美友，戴美金.朱砂中毒1例[J].中西医结合实用临床急救，1996， 3（12）：574.
　　[30] 孙良达，林惠芳.朱砂中毒一例报告[J].中原医刊，1989，（2）：29.
　　[31] 史凯，盖中涛.新生儿急性朱砂中毒致死一例[J].新生儿科杂志， 1993，8（5）：203.
　　[32] 李文波.服用朱砂中毒1例报道[J].甘肃中医，2001，14（2）：35.