蒽环类药物心脏毒副作用研究及防治的进展分析

　　蒽环类抗肿瘤药物(anthracylinc, ATC)自上世纪60年代应用于临床以来，己成为血液病及实体肿瘤治疗中不可替代的基石药物，但其使用中可能出现的心脏毒副作用影响患者的远期生活质量并加重社会经济负担，因此早期有效的监测手段将对ATC所致心脏毒性有积极意义。目前关于ATC所致心脏毒性的检测手段有了长足的进步，木文综述如下。
　　1发病机制
　　蒽环类药物属于细胞毒性药物，主要以静脉注射形式给药，为细胞周期非特异性药物，对各期细胞均有作用，其中5期的早期细胞最为敏感，作用机制是嵌入DNA碱基对之间使DNA双链裂解，同时也干扰DNA和RNA多聚酶活性，阻碍DNA和RNA的合成。蒽环类药物造成心脏病变的确切机制目前还不十分清楚。可能与以下几种机制有关。
　　1. 1自由基损伤学说既往的大部分研究认为蒽环类药物对心肌的损伤与其在体内形成大量自由基有关。蒽环类药物中的蒽酮基团在多种酶系的作用下，还原为半酮自由基，然后经一系列电子传递过程生成超氧阴离子轻自由基(OH-)，从而对多种细胞产生强烈的损伤作用。Simunck等认为活性氧在心肌内产生，蒽环类药物可促进苷元循环，经过氧化还原作用和活性氧形成蒽环铁螯合物，因其与心脏磷脂的亲和力较高，故结合后可导致细胞器膜功能损伤而产生心脏毒性。
　　1. 2钙超载及能量代谢障碍正常情况下，心肌细胞中的C a2+大部分储存在线粒体及肌浆网等处，它对维持心肌细胞兴奋收缩偶联有着重要作用。蒽环类药物经激活肌浆网上的C a2+通道，使其释放到胞浆中的C a2+增加，从而影响心电活动导致各种心律失常，此为钙超载。蒽环类药物还可抑制心肌细胞肌浆网膜上的C a2+ -APT酶基因表达，使其活性降低，使肌浆网摄取C a2+的能力下降，导致线粒体产生的ATP减少，影响心肌能量代谢，加重细胞损伤，甚至可导致心肌细胞死亡。
　　1. 3铁离子代谢紊乱CusackBJ等研究发现，铁调节蛋白与失效应原件结合的改变可能是蒽环类药物所致心脏毒性的另一重要机制。正常情况下，心肌细胞内只存在极少量的具有生物活性的游离铁，大部分是以结合铁的形式存在。铁蛋白作为心肌细胞内铁的主要储存形式，可防止铁离子逸出，从而避免对组织和细胞的损伤。病理条件下，某些还原剂可还原铁蛋白，释放出具有活性的Fe2+，通过催化Haber-Weiss反应而产生氧自由基，进一步对心肌产生毒性作用。
　　1. 4细胞凋亡动物实验证实，阿霉素可直接引起细胞凋亡。转录因子信号的激活更促进了细胞凋亡，使心肌细胞内铁和过氧化氢进一步沉积，最终导致心力衰竭。
　　1.5拓扑异构酶的相关研究蒽环类药物可与拓扑异构酶(topoisomcrasc, TOP)的2种亚型相结合，其中与TOP2P结合更为常见州。生理条件下，心肌细胞表达TOP2P而无TOP2a,蒽环类药物可插入DNA中与TOP2P形成复合物，后者抑制拓扑异构酶活性，使DNA双链裂解导致细胞死亡。
　　2蒽环类药物心脏毒副作用的临床类型
　　2. 1急性或亚急性心脏毒性给药时或其后几天至数周发生，可表现为QRS波低电压，QT期延长，一过性心律失常等，这些改变很少导致临床症状，可自行缓解，此时心肌细胞水肿、变性是可逆性改变，进一步则进展为不可逆病变，出现心肌细胞溶解、胶原沉积、纤维化，严重的可发展为扩张型心肌病甚至心力衰竭(心衰)。而亚急性心脏毒性导致急性左心衰竭、心包炎或致命的心包炎二自肌炎综合征等情况也较少出现。
　　2. 2慢性心脏毒性此类型最为常见，通常指化疗结束后1年以内出现的心脏损伤。它的发生率与总剂量、峰值水平及是否同时合用其他心脏毒性的抗肿瘤药物有关。主要以充血性心力衰竭和(或)心肌病为特征，临床症状发作较隐匿，大多为不可逆改变。相关检查可见心脏增大、左心室射血分数(LVEF)降低、ST-T改变等，如不干预治疗，可迅速进展为双室心衰，多数患者在8周内死亡，死亡率高达30%-60%。
　　2.3迟发性心脏毒性主要见于化疗结束1年以后，包括隐匿性心室功能障碍、充血性心力衰竭及心律失常。Lebrecht等发现阿霉素诱导线粒体DNA的缺失和变异及其编码的氧化呼吸链的功能障碍可以随时间累积，可能是迟发性心脏毒性的原因之一。
　　3监测方法
　　3. 1心电图心电图变化出现较早，最常见的为非特异性ST-T变化，窦性心动过速，房性、室性期前收缩,QRS波低电压等，多为一过性且影响因素较多，故临床诊断价值不大。QT期延长可预示因化疗发生的急性心力衰竭，且在化疗结束后仍能持续存在。
　　3. 2超声心动图超声心动图能定量的测定心脏收缩及舒张功能，并且能直观显示其组织结构、运动及血流情况，因具有无创性特点而成为目前监测蒽环类药物心脏毒性过程中最常用的方法。大量研究发现，超声心动图检测的左室收缩功能(左室射血分数LVFF)及舒张功能参数(E/A值、减速时间、等容舒张时间)、左室后壁厚度、左室后负荷与晚期心毒性致死率相关性好。
　　3. 3放射性核素造影核素造影得到的静态LVFF值对监测早期心脏毒性相对不敏感，动态核素造影则有可能提高早期心脏毒性的诊断。Suzuki等的研究同样表明动态心血管核素造影可以早期发现此类药物导致的心脏毒性。但其价格昂贵，有一定的放射性损伤，因而限制其临床应用。
　　3.4通心内膜心肌活检经右室行心导管心内膜心肌活检是目前确诊心肌损伤的金标准，典型病理学改变包括心肌纤维减少、心肌细胞胞浆空泡形成、线粒体肿胀、溶酶体数量增多、脂质沉积及核仁扩大等。但因此检查是侵入性的，危险性大，设备及技术要求高，故难以广泛应用于临床方面。
　　3.5生物标志物检测
　　3. 5. 1肌钙蛋白肌钙蛋白是心肌与骨骼肌的收缩调节蛋白，是近些年来发现的心肌损伤的特异性指标。由cTn,T,TnC, cTn l三种亚单位构成，与原肌球蛋白一起调控钙离子对横纹肌动蛋白AhP酶的活性，进而调节肌动蛋白和肌球蛋白的相互作用。正常人体血清中肌钙蛋白含量较低。Koh等发现，血浆中的肌钙蛋白浓度能较早反映阿霉素的心脏毒性，但在心肌严重损害以后3~6 h后才能升高。因此在ATC所致心脏毒性的早期检测可能敏感性不高。
　　3. 5. 2肌酸激酶同工酶(CK-MB)
　　CK-MB是由分子量约为82 kd的M亚基和Y亚基组成的二聚体，主要存在于心肌细胞中。它可催化肌酸和ATP或磷酸肌酸和A DP之间磷酸转移的可逆反应，是细胞内能量转运、肌肉收缩及ATP再生的关键酶。因其特异性及敏感性均较高，临床上常用于心肌梗死的检测，但在检测过程中影响因素较多(如酶易于老化，巨CK及溶血的干扰)，使得检测结果中假阳性率较高，因此在蒽环类药物所致心脏毒性的早期检测中意义不大。
　　3.5. 3乳酸脱氢酶(LDH)
　　LDH是参与体内能量代谢过程中糖酵解及糖异生的关键酶，它可催化丙酮酸与乳酸之间的还原及氧化反应，几乎存在于体内所有组织中而且活性普遍很高，尤以肾、心肌及骨骼肌含量最多，故其敏感性较高，但血清中LDH的增高对任一组织或器官都是非特异的。临床上常用于心肌梗死时的检测，因其升高迟，达峰晚，故对早期诊断价值不大。
　　3. 5. 4 N端脑钠肤前体(NT-pro BNP)
　　NT-pro BNP是由心肌细胞合成并在血液中释放的天然激素，无生理活性，清除较慢，可累积较高的浓度，半衰期长且稳定，随心肌损伤程度加重而升高。研究表明，NT-proBNP能灵敏地反映心脏功能的状态和变化，可以诊断轻度的收缩或舒张性心力衰竭以及无症状性左室功能异常。NT-proBNP诊断急性心力衰竭的敏感性和特异性分别为93%和95%，并且可以预测心血管疾病的预后。
　　3.5. 5糖原磷酸化酶同工酶脑型(GPBB) GPBB大量存在于脑组织和心肌细胞中，是心肌细胞中氧化磷酸化时糖原分解的关键酶。正常情况下，在心肌细胞内以GPBB-糖原复合物的形式与肌浆网紧密结合不易分解，当心肌细胞缺氧、缺血时，由于糖原的降解，复合物的稳定性受到破坏，此时细胞膜通透性改变，GPBB大量释放入血，易被检测。这对由蒽环类药物引起的充血性心力衰竭的检测有重要意义。
　　4防治情况
　　4. 1累积剂量慢性心脏毒性与蒽环类药物累积剂量呈正相关，阿霉素总量超过400 mg/m时，心肌病变的发生率约为1%，总量超过550 mg/m时，发生率约为7%，超过700 mg/m时，心肌病变的发生率达30%~90%制累积剂量是预防心脏毒性的重要措施，阿霉素的总量应550 mg/m，表阿霉素总量应900 mg/m。
　　4 2月旨质体类药物最新应用的脂质体类药物有脂质体柔红霉素、脂质体阿霉素及聚乙二醇脂质体阿霉素等，它们通过包裹蒽环类化疗药物，使其与肿瘤细胞表面高表达蛋白特异性结合而达到增强抗肿瘤作用;而心肌细胞低表达这种与脂质体相结合的蛋白，减轻蒽环类药物与心肌细胞接触的概率，从而降低了心脏毒性作用，进一步减少化疗期间的不良反应。其中对具有使用蒽环类药物致心脏毒性的高危患者，脂质体类药物的应用临床获益更大。
　　4. 3自由基清除剂自由基损伤是蒽环类药物使用过程中所致心脏毒副作用的最重要机制，及时有效的清除自由基可达到有效保护心脏的作用。研究表明，黄酮类化合物(如棚皮素、monoHER,qucrcitrin等)具有较强的抗氧化作用，同时具有铁赘合和酶抑制作用。对蒽环类药物心脏保护作用明显，同时不影响抗肿瘤疗效。此外临床上较常用的辅酶Q10也是一种脂溶性抗氧化剂，它将氢原子从其轻基转给脂质过氧化自由基，从而减少线粒体内膜的脂质过氧化物反应。
　　4.4中医药治疗目前，中药预防和治疗蒽环类药物心脏毒性的作用己日益受到重视先后有学者报道参麦注射液、香丹注射液、生脉注射液等中药品种在蒽环类药物心脏毒性的预防和治疗过程中取得了一定效果。
　　4.5心脏保护药物右丙亚胺是目前被美国FICA批准使用的唯一蒽环类药物所致心脏毒性的保护剂，同时也是蒽环类药物外渗时的抢救制剂。其通过铁赘合作用，防治蒽环类药物铁离子赘合物的形成，阻止自由基的产生，从而起到保护心脏的作用。国内外的临床试验己证实，右丙亚胺可显著降低蒽环类药物的心脏毒性。
　　5结语
　　蒽环类药物作为临床上多种化疗方案中的核心药物被广泛应用于临床，但其对心脏的毒副作用增加了使用风险，进而影响疗效，因此，早期、有效的检测方法对临床应用有者重要意义。根据相关实验研究，NT-proBNP和GBPP可以作为蒽环类药物所致心脏毒性的早期监测指标，能很好的反映心脏的早期损伤情况，其应用前景广阔，必将为临床应用带来深刻的变化。