干货丨他汀相关肌病，一文了解！

　　他汀是预防和治疗心血管疾病的基石，安全性和耐受性良好。虽然他汀相关的肌肉不良反应少见，但却直接影响患者的生活质量，影响患者用药的依从性，影响临床预后。且与他汀相关肌病受到医患双方的高度关注。
　　一. SAMS定义
　　欧洲动脉粥样硬化学会（EAS）的共识指出，他汀相关的肌肉症状（SAMS）定义是依据患者症状和肌酸激酶（CK）升高幅度来进行分类。CK水平正常或轻微升高的肌痛者，可能与他汀治疗相关，但因果效应并不确定。CK水平中度升高伴有肌肉症状，常常是由于体力活动，但也有可能与他汀有关。横纹肌溶解症是指有肌肉症状、CK水平达到正常值上限的40倍、有潜在肾损害，和（或）肌红蛋白尿。
　　二. SAMS临床特征
　　他汀类药物诱发的肌痛和肌病通常表现为对称性近端肌无力和（或）疼痛。也可能有肌肉压痛和功能障碍，如手臂抬举过头困难、从坐位起身困难或爬楼梯困难；患者常描述这些症状为乏力或疲倦。非对称性不适较为不常见。其他症状包括痛性痉挛，如夜间痛性痉挛和肌腱疼痛。部分患者血清肌酸激酶（CK）升高。
　　肌肉症状通常在开始使用药物后数周到数月内出现，但也可能发生在治疗期间的任何时候。停药后经过数日至数周，肌痛和肌无力症状缓解，血清CK浓度恢复正常。
　　三. SAMS临床分级
　　＂2014年美国国家脂质协会他汀类药物肌肉安全性工作组＂将他汀药物相关肌肉不良事件的分级，按照轻重程度分为5级。
　　（1）肌痛
　　包括肌肉钝痛、酸痛、僵硬、压痛或者运动时或之后即刻痛性痉挛，而CK水平正常。肌痛症状可被描述为与病毒性综合征类似的肌痛症状。
　　（2）肌病
　　非疼痛引起的肌无力，伴或不伴有CK升高。
　　（3）肌炎
　　肌肉炎症。
　　（4）肌坏死
　　与未使用他汀类药物治疗的基线CK水平相比，或者对年龄、种族、性别进行校正后的正常上限相比，肌酶升高分为以下三个等级。
　　轻度：CK升高至3~10倍。
　　中度：CK升高至10~50倍。
　　重度：CK升高至50倍或以上。
　　（5）临床横纹肌溶解
　　肌坏死伴肌红蛋白尿或急性肾衰。
　　四. SAMS影响因素
　　（1）高龄患者（尤其大于80岁）、女性多见；
　　（2）体型瘦小、虚弱者多见；
　　（3）多系统疾病，如慢性肾功能不全尤以糖尿病肾功能不全者多见；
　　（4）多种药物合用
　　包括二甲苯氧庚酸、大环内酯类、唑类抗真菌药、环孢霉素、CYP450抑制剂以及复方药物如维生素、矿物质、草药。
　　（5）特殊状态如感染、创伤、围术期、强体力劳动；
　　（6）与特殊药物联用或酗酒；
　　（7）应用大剂量、高强度的他汀；
　　（8）特殊人群
　　包括甲状腺功能减退、肌酸激酶（CK）升高病史、既往服用降脂药物出现肌痛、肌肉症状家族史以及治疗过程中出现无法解释的肌肉痉挛等。
　　（9）遗传因素
　　有机阴离子转运多肽1B1（0ATP1B1）因单核苷酸多态性引发功能缺陷，可致他汀药效及毒副作用存在个体差异，已明确为重要遗传影响因素。此外，细胞色素P450酶系、肠P-糖蛋白编码基因和辅酶Q10代谢相关基因的遗传变异都能直接影响他汀的分解代谢，造成个体易患SAMS。
　　五. SAMS评估
　　1. 他汀停药后症状改善
　　停用和再次启用他汀是确定他汀不耐受的主要策略。新闻和互联网上的他汀不良事件报道已经对该类药物的合理使用产生了不好的影响，或者反安慰剂效应。诊断真正的他汀不耐受需要通过安慰剂对照评估，但这在日常临床工作中是不切实际的。
　　肌肉症状的特征、开始时间和消失时间对评估肌痛非常重要。下面这些情况不太可能是他汀不耐受：（1）服药后立即出现症状，停药后数分钟至数小时内消失；2）停药后12周内症状不改善或消失；（3）停药后>12周，症状仍不改善或消失；（4）与其他降脂药或其他类型的药物合用时出现的症状。
　　2. 临床工具
　　美国脂质学会（NLA）提出了SAMS临床指数（SAMS-CI），将真正的SAMS分类为很有可能（9~11分）、可能（7~8分）和不太可能（<7分）三类。SAMS-CI<7分对不太可能为真正SAMS的阴性预测值为91%。
　　表1. 他汀肌痛临床指数评分
　　六. SAMS管理
　　1. 治疗期间患者报告肌痛等症状时的处理
　　①若患者主诉有肌肉症状，应及时检测CK，并与治疗前CK水平相比较。甲状腺功能减退者易发生SAMS，故对于有SAMS的患者还应检测促甲状腺激素水平；
　　②若患者有肌肉触痛、压痛或疼痛，伴或不伴CK升高时，应先排除常见的原因，如运动和体力劳动；
　　③当患者有肌肉触痛、压痛或疼痛，CK不升高或中度升高（参考值上限的3~10倍）时，应加强随访，每周检测CK水平，直至排除药物作用或症状恶化。如果连续检测CK呈进行性升高，应慎重考虑减少药物剂量或暂时停药，然后决定是否或何时再开始治疗；
　　④一旦患者发生横纹肌溶解，应立即停止他汀类药物治疗，必要时住院行水化治疗。一旦患者恢复，应重新、仔细评估他汀治疗的风险-获益情况。
　　2. 对服用他汀曾出现过SAMS患者的处理
　　（1）EAS推荐
　　如果停用他汀后症状消失或CK恢复正常，应考虑低剂量同样他汀治疗或换用另一种他汀。如果耐受，可以逐渐上调剂量以获得LDL-C靶目标，或尽可能降低LDL-C直至出现最轻的肌肉症状。如果这些治疗策略不能耐受，可考虑隔日用药或每周两次用药，以获得LDL-C目标值。通常，较低剂量、高强度、半衰期长的他汀更合适。
　　EAS具体方案为：如果确定患者有SAMS，第一步是在停用他汀2周至4周后，重新给予患者另一种他汀，使用常规剂量。如果重新给药的患者仍然不能耐受他汀，医生应该继续尝试，使用低剂量强效他汀，如阿托伐他汀或瑞舒伐他汀，或者建议患者隔日服用他汀，或者每周服用两次他汀。如果仍然不成功，接下来可能需要再尝试最大可耐受剂量的他汀，加用其他降脂药物，特别是加用依折麦布，使LDL-C达到目标水平。如果他汀治疗仍然不成功，医生可以考虑在依折麦布基础上加用贝特类药物，或加用胆酸螯合剂，不过贝特类药物中不要使用吉非贝齐。
　　（2）中国他汀类药物安全性评价专家组推荐
　　①更改他汀种类
　　对SAMS易感或停用后再次接受他汀治疗的患者，尽量选用诱发SAMS可能性相对较小的他汀类药物。
　　②调整药物剂量
　　强化治疗过程中，患者若出现相关肌病，可适当减少药物用量并严密观察临床症状及实验室指标变化。
　　③间断给药
　　瑞舒伐他汀和阿托伐他汀的半衰期相对较长，约15~20小时，为间断用药治疗提供可能。
　　④药物联合治疗
　　在他汀的基础上加用其他调脂药如依折麦布、贝特类、缓释型烟酸等，不仅能达到全面调脂的目标，还能减少单独他汀治疗的药物用量，降低相关肌病的发病率。
　　3.将生活方式改变作为降低LDL-C的一线治疗
　　良好的生活方式包括健康饮食，保持正常体重，避免烟草制品和规律运动。生活方式改变对不能耐受治疗的SAMS患者尤为重要。
　　需要注意的是，患者服用他汀后出现的肌肉不良反应并不全是SAMS，在因SAMS而停用他汀前，医生需要明确肌肉相关事件是否是由药物引起。有研究显示，因副作用而停用他汀的人群中，有超过70%的患者可以成功使用另一种他汀。EAS建议，医生需要尝试、尝试、再尝试使用他汀，需要强调他汀治疗的强大心血管获益，解释他汀治疗的长期安全性和有效性。因此，在临床工作中，医生要与患者进行充分有效的沟通和解释，打消患者的疑虑，提高他汀治疗依从性。
　　参考文献
　　1.他汀类药物安全性评价工作组.他汀类药物安全性评价专家共识[J].中国心血管病杂志,2014,42(11):890-894.
　　2.Backes JM, Ruisinger JF, Gibson CA, et al. Statin-Associated Muscle Symptoms - Managing the Highly Intolerant. J Clin Lipidol 2017,11:24-33.
　　3.Robert S. Rosenson， et al. Optimizing Cholesterol Treatment in Patients With Muscle Complaints. J Am Coll Cardiol 2017,70:1290-301.
　　4.Statin Intolerance: Not a Myth. ACC. Aug 12, 2015
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　　编辑 刘明玉┆美编 柴明霞┆制版 刘明玉